Аутоимунные и смешанные заболевания

Саркоидоз. Сывороточный ангиотензинпревращающий фермент. Склередема взрослых. Ненагнаивающийся панникулит

Саркоидоз

Мультисистемное гранулематозное заболевание неизвестной этиологии с образованием неказеоз- ных гранулем.

• Диагностика основывается на биопсии тканей, выявляющей неказеозные гранулемы в несколь­ких местах, Специфическая причина образования которых исключена (например, грибковая, ин­фекция, вызванная кислотоустойчивыми палочками или бериллиоз), в сочетании с клинической картиной. Тест Квейма может быть использован в случае биопсии других тканей
• Пункционная биопсия печени дает гранулемы в < 75% случаев даже в отсутствие нарушения функций печени.
• Биопсия лимфатических узлов, вероятно, будет положительной, если лимфатические узлы уве­личены.
• Биопсия мышц, вероятно, будет положительной, если наличествуют артрапгия или мышечная боль .
• Биоптаты кожи и легких (взятые трансбронхиально) дают наибольший выход (наибольшее коли­чество материала), наиболее специфичны и менее болезненны, чем биопсия печени и средостен­ных лимфатических узлов.
• Другие участки биопсии: суставная полость, глаза, легкие, малые слюнные железы нижней губы.
• Костный мозг вовлечен в < 40% случаев.
• Проценты случаев с вовлечением систем органов:

дыхательная система > 90%;

периферические лимфатические узлы 50—75%;

слюнные железы 5%;

• Положительная реакция наблюдается реже при невовлеченности лимфатических узлов, если за­болевание застарелое и неактивное и во время стероидной терапии.
• Положительная реакция Квейна возможна при заболеваниях с увеличением лимфатических узлов (например, туберкулез, лейкемия ). Материал для пробы Квейна имеют лишь несколько медицинских центров США.

Сывороточный ангиотензинпревращающий фермент

Serum Angiotensin-Converting Enzyme (АСЕ)

АПФ вырабатывают преимущественно эндотелиальные и эпителиальные клетки; также его могут синтезировать активированные макрофаги в гранулемах. Оценки в разных лабораториях ва­рьируют даже при использовании одного и того же метода. См. главу 13.

Мониторинг активности заболевания и ответа на терапию.

Незначительное диагностическое значение из-за низкой специфичности. Увеличивается в 50-80% случаев.

(ложно-положительных результатов 2-4%)

• Активный легочный саркоидоз: 50-75% пациентов, но только 11% с вялотекущим заболевани­ем (по данным радиоанализа, у взрослых повышение > 35 ед/мл, у лиц моложе 19 лет > 50 ед/мл).
• Болезнь Гоше (100%).
• Сахарный диабет (> 24%).
• Гипертиреоидизм (81%).
• Лепра (53%).
• Хронические заболевания почек.
• Цирроз (25%).
• Бериллиоз (75%).
• Амилоидоз.
• Туберкулез, инфекция MAI.

• Лимф ома.
• Рак легкого.
• Сывороточные глобулины выше нормы у 75% пациентов с пониженным соотношением альбу­мин/глобулин и повышенным общим белком (30% пациентов). Часто это первый диагностиче­ский признак.
• Электрофорез сывороточного протеина показывает снижение альбумина и повышение глобулина (особенно у-глобулина) с характерной саркои дной ступенькой.

Уровень лейкоцитов ниже нормы у 30% пациентов. Эозинофилия (> 5%) встречается у 25% паци­ентов.

Наблюдается незначительная нормоцитарная нормохромная анемия.

Повышение уровня сывороточного кальция от незначительного до выраженного наблюдается примерно у 10% пациентов, часто временно.

Повышенный кальций в моче встречается в 2 раза чаще, чем гиперкальциемия. У некоторых паци­ентов повышена частота образования камней в почках или нефрокальциноза.

Отклонение от нормы уровня кальция в сыворотке и моче часто корректируют кортизоном; значе­ния приходят в норму примерно в течение недели.

Часто присутствует повышенная чувствительность к витамину D.

Повышен сывороточный 1,25-гидроксивитамин D, регуляция которого нарушена.

Фосфор сыворотки в норме.

50% пациентов может быть повышен уровень мочевой кислоты в сыворотке даже при нормаль­ной функции почек.

«Свиная» РСК, которая положительна при отрицательном «свином» кожном тесте (из-за диссоциа­ции между нормальными циркулирующими антителами и нарушенным клеточным антитель- ным ответом), помогает установить диагноз, но не является специфичной.

Сывороточный лизоцим (мурамидаза) повышен примерно в 70% случаев, но стойкие отличия от прогрессирующего заболевания отсутствуют. Повышена также при других заболеваниях орга­нов грудной клетки (например, туберкулез, рак легких).

Лабораторные данные отражают специфику вовлечения органов

• Легкие.
• Диагностический метод выбора — трансбронхиальная биопсия.

БАЛЖ выявляет увеличение количества клеток в 3-5 раз; Т-лимфоцитов до 36%, В-лимфоцитов до 4%, понижение уровня макрофагов до 55%, нейтрофилой и эозинофилой до < 5%. БАЛЖ или индуцированная мокрота выявляют соотношение CD4/CD8 >2,5.

Сканирование при помощи 67 Ga имеет низкую специфичность. Газообмен обычно в норме на ран­них стадиях болезни; позже р02 снижается с выраженным падением после физической нагруз­ки. БАЛЖ и сканирование при помощи 67 Ga могут быть использованы для оценки активности болезни

• Почки: функция почек снижена (по причине гиперкальциемии или повышения концентрации мочевой кислоты с результирующими нефрокальцинозом или образованием камней в почках).
• Печень: картина холестаза у > 1/3 пациентов с повышенной сывороточной ЩФ и относительно нормальным уровнем трансаминаз.
• Селезенка: может встречаться гиперспленизм (анемия, лейкопения, тромбоцитопения).
• Костный мозг вовлечен в < 40% случаев.
• ЦНС: ЦСЖ в норме либо без характерных изменений (повышение уровня протеина от умеренно­го до выраженного и плеоцитоз [главным образом лимфоциты ]). Сахар иногда ниже нормы. При нейросаркоидозе АПФ повышен в сыворотке или ЦСЖ в 50-70% случаев, СОЭ — в 40% и сыво­роточный кальций — в 17% случаев. Могут присутствовать олигоклональные группы.
• Гипофиз: возможны несахарный диабет, гипопитуитаризм или гиперпролактинемия.

Склередема взрослых (отёчная склеродермия)

Может быть ассоциирована с инсулинрезистентным сахарным диабетом, гаммапатией или множе­ственной миеломой.

Лейкоциты, СОЭ и прочие лабораторные тесты обычно в норме.

Ненагнаивающийся панникулит (лихорадящий рецидивирующий узелковый, болезнь Крисчена — Вебера)

Nonsuppurative Panniculitis (Relapsing Febrile Nodular; Weber Christian Disease)

Группа заболеваний с подкожными узелками и клетками воспаления в жировой клетчатке при от­сутствии васкулита.

Биопсия вовлеченных участков подкожной жировой клетчатки.

Лейкоциты могут быть повышены или понижены.

Возможна легкая анемия.

Биохимические изменения при раке

Предотвращение неверного толкования лабораторных данных у пациентов с раком .

Информирование об определенных осложнениях рака (например, анемия, гиперкальциемия).

Сывороточные белок и альбумин (из-за нарушения питания, потери крови и т. д.).

Анемия (из-за кровотечений, нарушения питания, гемолиза, анемия хронических заболеваий, мие- лофтиз и т. д.).

Мочевая кислота сыворотки.

Сывороточный кальций: встречается примерно у 20% пациентов с раком, обычно из-за невыявлен- ного метастазирования в кости. > 14 мг/дл скорее свидетельствует о раке, чем о гиперпаратирео- идизме (см. гиперкальциемия при злокачественных новообразованиях).

Сывороточный глобулин (например, при множественной миеломе), особенно а2-глобулины.

Молочная кислота сыворотки.

Развитие гемолитической анемии, аутоантитела (например, болезнь минимальных клубочковых изменений при болезни Ходжкина, мембранозный гломерулонефрит при твердых опухолях).

Скрытая кровь в кале.

У пациентов с раком СОЭ обычно в норме и поэтому ее измерение не является скрининговым тестом, а нормальные значения не исключают метастазов. У пациентов с подтвержденным диагнозом ра­ка СОЭ > 100 мм/ч обычно ассоциирована с метастазами.

Лейкоциты могут быть выше нормы в результате некроза опухоли, вторичной инфекции и т. д.

Состояние гиперкоагуляции с рецидивирующей тромбоэмболией.

Лабораторные данные, свидетельствующие о метастатических опухолях (например, в печени, моз­ге, костной ткани).

Лабораторные данные, свидетельствующие об обструкции (например, мочеточника, желчевыводя­щих путей, кишечника).

Лабораторные данные, свидетельствующие о метастазах, которые влияют на эндокринную секре­цию (например, надпочечниковую, гипофизарную).

Лабораторные данные, свидетельствующие об изменениях в жидкостях полостей тела (плевраль­ной, брюшной, ЦСЖ).

Лабораторные данные, свидетельствующие о миелофтизе (анемия, лейкопения, тромбоцитопения).

Лабораторные данные, свидетельствующие об осложнениях противоопухолевой терапии

• Дискразия (нарушение гомеостаза) крови, включая вторичную лейкемию.
• Рак мочевого пузыря после длительного лечения цитоксаном.
• Кардиотоксичность (например, доксорубицина гидрохлорид [адриамицин]).
• Легочный фиброз (например, метотрексат, блеомицин).
• Стерильность.
• Тератогенный эффект.
• Заболевания, которые часты в ассоциации с новообразованиями (например, полимиозиты, дер­матомиозиты).

А-фетопротеин сывороточный

АФП — это а-глобулин, обнаруженный в эмбриональной крови; возникает в печени плода, желудочно-кишечном тракте, желточном мешке.

• Скрининг на территориях широкого распространения (например, Китай, среди эскимосов).
• Пациенты с хроническим активным гепатитом или положительной серологической реакцией при циррозе на вирусы гепатита С и В должны пройти скрининговое исследование сыворотки на АФП и УЗИ печени.
• Изменения отражают состояние пациента.

Опухолевые маркеры для зародышевых клеток яичников и семенников

• Эмбриональная карцинома (повышены в 27% случаев).
• Злокачественная тератома (повышены в 60% случаев).
• Использовать в сочетании с ЧХГ, ЛДГ и ЛДГ-1, чаще повышается при запущенных заболевани­ях. Полезен для мониторинга результативности химиотерапии; может прогнозировать рецидивы перед их выявлением клинически или рентгенологически.

Для дифференциальной диагностики неонатального гепатита (концентрация у большинства паци­ентов > 40 нг/мл) от неонатальной билиарной атрезии (концентрация у большинства пациентов < 40 нг/мл).

Скрининг для определения дефектов развития плода и плацентарных заболеваний во время бере­менности.

(нг/мл — по сути диагностика АФП-продуцирующей опухоли)

Первичный рак печени (печеночно-клеточный рак, гепатома)

• За 18 месяцев до появления клинических симптомов сывороточный АФП может быть повышен; является чувствительным индикатором рецидивов у пациентов, прошедших курс лечения, но нор­мальный постоперационный уровень не гарантирует отсутствия метастазов. Уровни
• > 500 нг/дл у взрослых убедительно свидетельствуют о гепатоме. Уровни > 100-кратного ВРО име­ют чувствительность/специфичность 60%/100%. В 1 30% случаев гепатомы АФП < 4-кратного ВРО, и такие показатели повышения характерны только для хронического гепатита В и С.
• Может быть значительно повышен (> 1000 нг/мл примерно в 50% случаев указывает на опухоль размером > 3 см). Повышен почти в 100% случаев у детей и молодых людей.
• В 90% случаев гепатомы АФП > 200, в 70% случаев концентрация > 400 нг/мл, но при доброка­чественных заболеваниях печени АФП > 400 нг/мл редкость. Наиболее вероятно повышение при печеночно-клеточном раке незрелого типа, чем зрелого.
• Высокие начальные концентрации указывают на плохой прогноз.
• Невозвращение к нормальному уровню после хирургического лечения указывает на неполную резекцию или наличие метастазов.
• Изменения в концентрациях могут указывать на эффект химиотерапии.
• Постоперационное снижение концентрации с последующим повышением указывает на рецидив. Короткое время удвоения указывает на скрытые метастазы во время операции.

Повышения, ассоциированные с незлокачественными состояниями, обычно временны, концентра­ция впоследствии снижается, но при злокачественных заболеваниях концентрация продолжает увеличиваться.

Другие виды рака

• Тестикулярная тератокарцинома (75%. Рак поджелудочной железы (23%).
• Рак желудка (18%).
• Бронхогенный рак (7% ).
• Рак толстого кишечника (5%).

Доброкачественные заболевания печени

• Вирусный гепатит (27%).
• Постнекротический цирроз (24%).
• Цирроз Лаэннека (15%).
• Первичный билиарный цирроз (5%).

У некоторых пациентов с метастазами в печень из рака желудка или поджелудочной железы.

Наследственная персистенция АФП.

В норме отсутствует у младенцев после первых недель жизни.

При различных типах циррозов и гепатитов у взрослых.

При семиноме яичка.

При хориокарциноме, аденокарциноме и дермоидных цистах яичника.

Опухолевые маркеры

Обычно непригодны для постановки окончательного диагноза или для скрининга.

Могут быть полезны для мониторинга эффекта от терапии или рецидива заболевания, для определе­ния направления терапии, ткани источника.

Иногда могут быть полезны для оценки распространенности опухоли (стадии) и прогноза.

Информация может быть полезна для определения цист поджелудочной железы.

Никогда не стоит полагаться на результат единственного теста.

Перед хирургическим вмешательством, лучевой терапией и химиотерапией необходимо получить базовые уровни.

Необходимо иметь в виду возможность перекрестного влияния (например, маркеров изменения клиренса при почечной недостаточности).

При возможности использовать более одного маркера для повышения чувствительности/специфич- ности.

При серийном тестировании тесты проводят в одной и той же лаборатории с использованием одного и того же комплекта для анализа.

Повышение уровня ферментов

• Сывороточные ЩФ и ГГТ при метастазах печени; повышение говорит о возможном положитель­ном результате исследования печени, но не о положительном результате исследования костной ткани на предмет метастазов при раке легких. То же при метастазах в кости, остеогенной сарко­ме, миелоидной лейкемии. Плацентарный изофермент ЩФ повышен в 30% случаев рака яични­ков (особенно при серозной цистаденокарциноме) и некоторых форм рака эндометрия, молочной железы, в 40% случаев семином (75% при метастатических семиномах); также может быть по­вышен у курильщиков. Кишечные изоферменты ассоциируются с гепатомами и злокачествен­ными опухолями желудочно-кишечного тракта.
• 5-нуклеотидаза (5’N) при метастатической карциноме печени, но не костной ткани.
• Сывороточная ГГТ при метастатической карциноме печени.
• Сывороточная ЛДГ при метастатической карциноме печени, острой лейкемии, лимфомах; менее полезна, чем ГГТ и 5'N при оценке новообразований печени.
• Сывороточная общая ЛДГ и ЛДГ-1 при тестикулярном раке; см. изоэнзимы лактатдегидро- геназы.
• Сывороточная общая КК и КК-ВВ при различных видах рака (например, простаты, молочной железы, яичника, толстой кишки, мелкоклеточная карцинома легких) примерно в 30% ранних случаев и 45% при обширном раке; реже могут встречаться макромолекулярные формы креа- тинкиназы.
• Сывороточная кислая фосфатаза у 80% мужчин с метастатическим раком простаты и 25% муж­чин с раком простаты без метастазов.
• Нейронспецифичная енолаза (НСЕ) при опухолях АПУД-системы, включая мелкоклеточную карциному легких, нейробластому, медуллярную карциному щитовидной железы, островково- клеточную карциному поджелудочной железы. В 32% сопровождается увеличением КК-ВВ.
• Амилаза сыворотки в 8—40% случаев карциномы поджелудочной железы.
• Терминальная деоксинуклеотидная трансфераза: в большом количестве в бластных клетках при острой лимфобластной лейкемии и в малом количестве или отсутствует при нелимфоидной лей­кемии или в нелейкемических клетках; используют в дифдиагностике лейкемии, острой лимфо­идной и острой миелоидной.
• Сообщается о повышении ß-глюкуронидазы у 75% пациентов с метастатической лептоменинге- альной аденокарциномой и у 60% пациентов с острой миелобластной лейкемией с вовлечени­ем ЦНС.

Онкофетальные антигены (карциноэмбрионалъные антигены, КЭА)

• Сывороточный а-фетопротеин (АФП) при печеночно-клеточной карциноме, тератобластоме, опу­холи желточного мешка, также повышен при нормальной беременности.
• Сывороточный КЭА при карциноме желудочно-кишечного тракта, молочной железы, при > 40% мелкоклеточных карцином легких.
• Человеческий хорионический гонадотропин (ЧХГ) при хориокарциномах.

Специфичная продукция гормонпродуцирующих опухолей первичных органов или эктопических ор­ганов

• Ренинпродуцирующая опухоль почек.
• Ванилилминдальная кислота (ВМК), катехоламины при феохромобластоме, нейробластоме из-за опухолей нервного валика, феохромоцитоме.
• Мочевые 17-кетостероиды при карциноме кортикального вещества надпочечников, андрогенной арренобластоме.
• Гидроксиндолуксусная кислота при карциноиде.
• Эритропоэтин при паранеопластическом эритроцитозе.
• Тиреоглобулин у пациентов с полной тиреоидэктомией, уровни указывают на рецидив рака щи­товидной железы.
• Пролактин.
• АКТГ при синдроме Кушинга (например, по причине опухоли надпочечников, овсяно-клеточной карциномы).
• Субъединицы ß-хорионического гонадотропина человека (в крови или моче).
• С-белок при инсулиноме.
• Рецепторы к эстрогену и прогестерону (см. данные об исследовании стероидных рецепторов).
• Паратгормонсвязывающий протеин, продуцируемый легкими, яичниками, тимомой, карцинои- дом, инсуломой (аденомой островковой ткани) поджелудочной железы, медуллярной карцино­мой щитовидной железы.
• Антидиуретический гормон , продуцируемый при мелкоклеточном раке легкого, карциноиде, бо­лезни Ходжкина, раке мочевого пузыря.
• Кальцитонин, продуцируемый при медуллярной карциноме щитовидной железы , раке молочной железы, печени, почек, легочном карциноиде.
• Гастрин при гастриноме, желудочной карциноме, части МЭН-1 (множественная эндокринная неоплазма) синдрома, карциноме поджелудочной железы, околощитовидных желез, гипофиза.
• Изоферменты ЩФ (Regan, Nagao).

• СА-125.
• СА19-9.
• СА 15-3.

• Специфичный антиген простаты .
• Иммуноглобулины при множественной миеломе, лимфомах, макроглобулинемии Вальденстре- ма.
• ß2-микpoглoбyлин повышен при множественной миеломе, макроглобулинемии Вальденстрема, В-клеточной лимфоме, хроническом лимфолейкозе (XJIJI).
• Рецепторы интерлейкина-2 могут быть повышены в сыворотке у взрослых с Т-клеточной лейке­мией.
• Антигены плоскоклеточного рака.
• Плазматический хромогранин А при феохромоцитоме.
• Опухольассоциированный антиген (ТА-90) в моче и сыворотке пациентов с метастатической ме­ланомой (скрытой или проявляющейся клинически) с прогностическими чувствительно­стью/специфичностью около 75%14.
• Опухольассоциированный антиген мочевого пузыря и белки ядерного митотического аппарата (NMP22).
• Чувствительность/специфичность остеопонтина около 80% при различении ранней стадии рака яичников от нормального состояния (при границе 252 нг/мл); также экспрессируется в других тканях.

Филадельфийская Phi-хромосома при хронической миелоидной лейкемии.

Ген Нег2/пей и эстрогеновые рецепторы при раке молочной железы (требуется ткань).

Эктопическая продукция гормонов (например, бронхогенная карцинома) — 1/3 пациентов.

Симптомы со стороны соединительной ткани (например, полимиозиты, дерматомиозиты) и дер­матологические заболевания (например, черный акантоз) — 1/3 пациентов.

Психиатрические и неврологические синдромы — х/6 пациентов.

Иммунологические, желудочно-кишечные (например, мальабсорбция), почечные (например, нефротический синдром), гематологические (например, анемия хронических заболеваний, ДВС), парапротеинемия (например, при множественной миеломе), амилоидоз — оставшаяся часть па­циентов.

Циркуляция в периферическом кровотоке ДНК-опухолевых клеток при ряде опухолевых заболева­ний указывает на плохой прогноз.

Это означает, что при использовании комбинированного набора маркеров можно отличить большое количество опухолевой массы от малого количества.

СА 15-3. СА 19-9 сывороточный. СА 27-29 сывороточный

СА 15-3

Гликопротеин, экспрессируемый при аденокарциномах, особенно молочной железы.

В США для определения рецидива рака молочной железы до появления симптомов и для монито­ринга терапии. Значительные изменения + 25%.

Не одобрено для скрининга, хотя повышенные значения могут присутствовать за 9 месяцев до кли­нических проявлений заболевания.

Сообщается о ПЦПР = 77% и ПЦОР = 90% при 49 Ед/мл.

Повышение напрямую связано со стадией заболевания; повышение примерно у 20% пациентов с I и II стадиями заболевания и у 70-80% пациентов с метастатическим и рецидивирующим ра­ком молочной железы. > 30 Ед/л указывают на короткую выживаемость.

Повышение у 75% пациентов с прогрессирующим заболеванием и понижение у 38% при ответе на терапию.

При доброкачественных заболеваниях молочной железы и печени повышение — причина низкой специфичности.

СА 19-9 сывороточный

Определяется муцин с высоким молекулярным весом.

Выявление, диагностирование и прогноз течения рака поджелудочной железы.

Для решения об оперативном вмешательстве. Очень высокие концентрации указывают на неопера­бельный рак: только 5% пациентов с концентрациями > 1000 Ед/мл операбельны; 50% пациен­тов с концентрациями < 1000 Ед/мл операбельны.

Мониторинг ответа на терапию (например, постоперационные рецидивы коррелируют с повышен­ными концентрациями).

Может быть полезен в дополнение к КЭА при диагностике и определении ранних рецидивов опреде­ленных форм рейса.

Может указывать на развитие холангиокарциномы у пациентов с первичным склерозирующим хо- лангитом.

Карцинома поджелудочной железы (чувствительность/специфичность 70%/87%).

Панкреатит: обычно концентрации < 75 Ед/мл, а более высокие концентрации при раке поджелу­дочной железы.

Рак толстого кишечника (20%) ассоциируется с очень плохим прогнозом. Не рекомендовано для скрининга, диагностики или мониторинга.

Высокие предоперационные концентрации СА 15-3 прогнозируют неблагоприятный исход при узловом и безузловом раке молочной железы.

СА 27-29 сывороточный

Опухолевый маркер, подобный СА 15-3 антигену.

Недавно одобрен в США для мониторинга рецидивов II и III стадий рака молочной железы совмест­но с другими процедурами.

Сообщается о чувствительности 58%, ложно-положительный результат в 6% случаев.