Возможности «ремаксола» для профилактики токсических гепатитов при химиотерапии онкологических больных

Эффективность планируемой полихимиотерапии (ПХТ) онкологических больных зависит от функционального состояния печени. Изучено применение ремаксола у 100 больных с распространенными формами рака (включая рак молочной железы) в профилактическом режиме в сравнении с контрольной группой (100 больных, группой эссенциале (40 больных) и в процессе ПХТ. Показано, что ремаксол в сравнении с контрольной группой позволяет уменьшить частоту лекарственного токсического гепатита на 30±3,7% и на 6,5±2,9% в сравнении с группой больных, получавших эссенциале. Ключевые слова: полихимиотерапия, ремаксол, снижение частоты токсических гепатитов

Больные с распространенными формами рака, как правило, имеют значительное угнетение иммунного статуса, анемию, интоксикацию и снижение функций печени. Страдает перекисное окисление липидов, развивается тканевая гипоксия [1]. В результате, проведение ПХТ с высокой интоксикацией остается во многих аспектах нерешенной проблемой. Требуется поиск препаратов, направленных на восстановление органов и систем, участвующих в детоксикации.

Одной из основных причин структурно-функциональных нарушений гепатоцитов является синдром эндотоксикоза, развивающийся в результате опухолевой интоксикации, присоединяющихся бактериальных и вирусных инфекций, а также массивного лизиса опухолевой ткани в ответ на введение противоопухолевых препаратов. Цитостатики могут во много раз уменьшать возможность выведения вредных для печени веществ. В этих условиях противоопухолевые агенты могут оказать кумулятивное токсическое действие на её функциональное состояние: по сборной статистике, в 15% [5,6]. Более того, повышение активности трансаминаз I-II степени в зависимости от типа химиопрепаратов констатируется чаще, чем в 20% случаев. [4]. Существенно, что повышение уровня билирубина (общего и непрямого) может наблюдаться без повышения активности трансаминаз. По мнению многих авторов, почти все химиопрепараты вызывают токсическую нагрузку на печень. Цисплатин приводит к возникновению тяжелых осложнений функции печени и почек [2], лечение которых занимает до 2-3 мес.

Одним из перспективных препаратов, улучшающих энергетическое обеспечение печени и оказывающих антиоксидантный эффект и детоксикацию, является ремаксол, что доказано в ряде доклинических и клинических исследований [3, 8].

Напомним, что ремаксол - это инфузионный раствор, ускоряющий переход анаэробных процессов в аэробные, улучшающий энергетическое обеспечение гепатоцитов (синтез макроэргов), повышающий устойчивость мембран гепатоцитов к перекисному окислению липидов и активность ферментов антиоксидантной защиты. Препарат снижает цитолиз, что проявляется в снижении индикаторных ферментов: аспартатаминотрансфераз, аланинаминотрансфераз. Ремаксол способствует снижению билирубина и его фракций, улучшает экскрецию прямого билирубина в желчь. Снижает активность экскреторных ферментов гепатоцитов - щелочной фосфатазы и гамма-глютамилтранспептидазы, способствует окислению холестерина в желчные кислоты. Состав ремаксола: янтарная кислота, рибоксин, никотинамид, метионин, N-метилглюкамин, натрия хлорид, магния хлорид, калия хлорид, гидроокись натрия.

Янтарная кислота, ее соли и эфиры являются универсальными внутриклеточными метаболитами, выполняя по отношению к циклу Кребса каталитическую функцию, снижая содержание других медиаторов цикла, накапливающихся на ранних стадиях гипоксии. Никотинамид (НА) активирует NAD-зависимые ферменты клеток, в том числе, антиоксидантные системы убихиноновых оксиредуктаз, защищающие мембраны клеток от разрушения радикальными частицами. Свойством усиления синтеза макроэргических молекул обладает активный компонент ремаксола - рибоксин, представляющий собой производное пурина—предшественника АТФ. Антиоксидантное действие инозина (рибоксина) реализуется за счет активации синтеза NAD в митохондриях из никотинамида, где рибоксин выступает в качестве донора рибозы. Липотропный эффект метионина способствует синтезу холина, с недостаточным образованием которого связано нарушение синтеза фосфолипидов. Путем метилирования метионин обезвреживает токсичные продукты.

Цель настоящего исследования—провести оценку клинической и экономической эффективности ремаксола для профилактики токсических гепатитов в сравнении с контрольной группой и эссенциале в процессе ПХТ у онкологических больных.

Методы и дизайн клинического исследования

В ходе исследования сформированы три группы пациентов: первая (основная) группа получала «Ремаксол» до введения химиопрепаратов (100 пациентов); вторая группа (контрольная)—ретроспективная, не получающая гепатопротекторы (100 пациентов); третья группа (сравнения) получала эссенциале до введения химиопрепаратов (40 человек).

Пациенты включались в исследование после установленного диагноза злокачественного новообразования (морфологической верификации) и планирования курса химиотерапии. Для профилактики токсического поражения печени пациент получали либо ремаксол, либо эссенциале; в контрольной группе пациентам гепатопротекторы не назначались.

Схемы и дозы применения препарата для профилатики токсического гепатита.

Курс лечения: 1 группа (основная)—ремаксол в/в капельно по 400 мл х 1 раз в сутки в течение 5 дней до введения химиотерапев-тических препаратов и ежедневно вместе с курсом ПХТ; 2 группа (сравнения)—эссенциале в/в капельно по 2 ампулы (10 мл) или в тяжелых случаях — 2-4 ампулы (10-20 мл) в день в течение 5 дней до введения химио-терапевтических препаратов и ежедневно вместе с курсом ПХТ; 3 группа—курс химиотерапии без гепатопротектора.

1. Планируемый курс ПХТ при установленном диагнозе злокачественного новообразования (подтвержденный мор фологическим исследованием) следующих локализаций: а) Колоректальный рак (стадия IIIa-IV), б) Рак молочной железы (стадия IIb-IV), с) Рак яичников (II-IV стадия), д) Рак легкого (IIb-IIIb стадии). 2. Возраст от 40 до 75 лет. 3. Пол любой. 4. Пациенты, которые могли, по мнению исследователя, соблюдать протокол в течение необходимого времени.

Критерии исключения: 1 Общее тяжелое состояние больных (менее 60% по Карновскому); 2 Сосудистые поражения мозга при синдроме полиорганной недостаточности; 3 Острые и подострые формы инфаркта миокарда, нарушение функций сердца, аритмия; 4 Острые вирусные и респираторные заболевания; 5 Тяжелые системные заболевания: декомпенсированный сахарный диабет, гипотиреоз, хроническая сердечная, легочная, почечная недостаточности, цирроз печени; 7 Беременность, лактация; 8 Наличие у больных ВИЧ-инфекции, сифилиса, вирусных гепатитов, туберкулеза; 9 Пациенты, получающие другие гепатопротекторы, должны были завершить прием данных препаратов не ме нее чем за три дня до включения в исследование; 10.Пациенты, имеющие алкогольную или наркотическую зависимость в анамнезе; 11.Реакция гиперчувствительности на исследуемый препарат или его составляющие в анамнезе; 12.Психические и аутоиммунные заболевания.

За шесть дней до проведения химиотерапии оценивалось общее состояние пациента по критериям включения и исключения; а) Клинический анализ крови (гемоглобин, эритроци ты, цветной показатель, гематокрит, тромбоциты, лейко циты, миелоциты, палочкоядерные нейтрофилы, сегменто- ядерные нейтрофилы, эозинофилы, базофилы, лимфоциты, моноциты, СОЭ); б) Биохимический анализ крови (общий белок, альбумин, холестерин, билирубин общий, билирубин прямой, билирубин непрямой, аспартатаминотрансфераза (ACT), аланинаминотрансфераза (АЛТ), общая лактатдегидрогеназа (ЛДГ), щелочная фосфатаза (ЩФ), гамма-глутамилтранспептидаза (ГГТП)); в) Показатели эндотоксикоза: лейкоцитарная формула крови, лейкоцитарный индекс интоксикации.

Полихимиотерапия рака легкого проводилось по схеме ЕР (1,3,5 дни): Этопозид 120 мг/ м 2 Цисплатин 60 мг/м 2 Полихимиотерапия рака яичников проводилось по схеме САР (вариант 1) Циклофосфан 800-1000 мг/м 2 Введение всех препаратов Адриабластин 40-50 мг/м 2 в один день Платидиам 80 мг/м 2

В случае противопоказаний для варианта 1—лечение по схеме СР (вариант 2) Циклофосфан 1000 мг/м 2 Введение всех препаратов Платидиам 100 мг/м 2 в один день Полихимиотерапия рака кишечника проводилась по схеме Мейо (вариант 1) Лейковорин 20 мг/м 2 5 дней 5ФУ 425 мг/м 2

Полихимиотерапия рака кишечника проводилась по схеме FOLFOX4 (вариант 2) Оксалиплатин 85 мг/м 2 1 день Лейковорин 200 мг/м 2 1,2 день 5ФУ 200 мг/м 2 в/в струйно1,2 день + 5ФУ 600 мг/м 2 в/в кап в течение 22 часов 1,2 день

Полихимиотерапия рака молочной железы (РМЖ) проводилась по схеме CAF введение всех препаратов в один день Циклофосфан 500 мг/м 2 Адриабластин 50 мг/м 2 5ФУ 500 мг/м 2

Оценка эффективности терапии

Степень выраженности токсичности химиотерапии оценивали по рекомендациям ВОЗ и Международного противоракового союза для учета токсичности на фоне введения исследуемого препарата с оценкой таких параметров, как: а) динамика показателей ферментемии (ACT, АЛТ, ще лочная фосфатаза, ГГТП, ЛДГ); б) динамика показателей пигментного обмена (общий билирубин, прямой и непрямой билирубин); в) наличие/отсутствие холестаза (ГГТП, щелочная фосфотаза, холестерин); г) наличие/отсутствие нарушения белково-синтетической функции печени (альбумин, общий белок); д)динамика показателей эндотоксикоза: лейкоцитарная формула крови, лейкоцитарный индекс интоксикации, уровень С-реактивного белка.

Оценку параметров эффективности проводили: На 6-й день исследования: Клинический, биохимический анализ крови, анализ крови на эндотоксикоз; Наличие или отсутствие нежелательных реакций; Степень выраженности токсичности химиотерапии (рекомендации ВОЗ и Международного противоракового союза); На 11-й день исследования: Клинический, биохимический анализ крови, анализ крови на эндотоксикоз; Степень выраженности токсичности химиотерапии (рекомендации ВОЗ и Международного противоракового союза).

Результаты исследования и их обсуждение

Всего, как отмечалось, в исследование включено 240 пациентов: 100 пациентов в основной группе (ремаксол), 100 человек в контрольной группе и 40 пациентов в группе сравнения (эссенциале). Сравнительный анализ клинико-лабораторных показателей в 1 группе показал, что у 89 больных все клинико-лабораторные показатели в процессе ПХТ находились в пределах нормы (у 9 пациентов, бывшие высокими показатели: ЛИИ, билирубина, холестерина и/ или АЛТ/ACT, нормализовались). У 11 больных (11,0±2,6%) показатели АЛТ/ACT или билирубина после ПХТ несколько повысились (I степень). Однако, во всех этих случаях лечение удалось провести без снижения дозы химиопрепа-ратов и перерыва в терапии. Оценка результатов представлена в табл. 1.

Таблица 1. Результаты оценки эффективности и безопасности терапии ремаксол ом на завершающем этапе (11 день исследования)

Эффективность Переносимость Оценка Число б-х Оценка Число б-х Отличная 44 Отличная 52 Хорошая 45 Хорошая 48 Удовлетворительная 9 Удовлетворительная - Неудовлетворительная 2 Неудовлетворительная - Затрудняется ответить - Затрудняется ответить -

Детальный анализ отдельных случаев показал, что у большинства больных РМЖ и раком яичников IV стадии (получавших доксору-бицин и цисплатин) с генерализацией опухолевого процесса, поступивших с интоксикацией, ЛИИ выше нормы, высокой СОЭ (более 50 мм/ час), но сохраняющейся в норме АЛТ/АСТ до начала лечения после терапии активность АЛТ повысилась выше допустимого критерия максимально в 1,4 раза. В одном случае лечение проводилось на фоне рожистого воспаления послеоперационного рубца после радикальной мастэк-томии, что, естественно, привело к повышению показателей АЛТ/АСТ. В то же время, в контрольной группе (2-я группа) токсический гепатит (1 степени—у 39 больных и у двух—2 степени) развился у 41 из 100 больных (41,0±3,7%), леченных по аналогичным схемам ПХТ без ремаксола (табл. 2). Наибольшая частота повышения печеночных показателей констатирована при РМЖ IIb-IV стадии (46,8%) и раке яичников IIb-IV стадии (42,8%), получающих платину и доксорубицин. ПХТ удалось провести с кратковременным перерывом у 12 больных (3-4 дня).

Эффективность терапии ремаксолом оценивалась, по динамике показателей АЛТ/АСТ, билирубина, ЛИИ и других показателей, свидетельствующих о проявлении токсического гепатита (ТГ).

В одном случае, в связи с сохраняющимися высокими показателями ALT/ACT, билирубина и креатинина от проведения ПХТ решено отказаться (пациент исключен из общей группы).

Таблица 2. Общие сведения о результатах исследования: частота токсического гепатита (ТГ)

Локализация и стадия рака 1 группа (с ремаксолом) 2 группа 3 группа (с эссенциале) Число б-х в т.ч. ТГ Число б-х в т.ч. ТГ Число б-х в т.ч. ТГ колоректальный рак IIIa-IV ст. 35 1 (8,5%) 22 8 (36,3%) 14 2 (14,2%) РМЖ IIb-IV ст. 27 5 (18,5%) 32 15 (46,8%) 18 3 (16,6%) рак яичников IIb-IV ст. 13 2 (15,3%) 14 6 (42,8%) 3 1 рак легкого IIb- IIIb ст. 25 3 (12%) 32 12 (37,5%) 5 1 Всего 100 11