Хроническая обструктивная болезнь легких и кардиоваскулярный риск. Часть 2. Клиническое значение и перспективы модификации

Резюме. В обзоре рассматривается влияние коморбидных состояний на клинические исходы у больных с хронической обструктивной болезнью легких (ХОБЛ). Обсуждаются вопросы влияния стратегии лечения ХОБЛ на ближайший и отдаленный прогноз.

А.Е. Березин

Запорожский государственный медицинский университет

От редакции

Коморбидность — чрезвычайно актуальная проблема как для врачей широкого профиля, так и для узких специалистов. Этой статьей, адресуемой пульмонологам, кардиологам, врачам общей практики, мы продолжаем рубрику «НА СТЫКЕ СПЕЦИАЛЬНОСТЕЙ». Редакция журнала «Український медичний часопис» выражает искреннюю признательность представительству компании «Boehringer Ingelheim» в Украине за идею создания этой актуальной рубрики и активное участие в подготовке серии публикаций на стыке пульмонологии и кардиологии, посвященной проблеме лечения хронической обструктивной болезни легких.

Первую часть см.: Укр. мед. часопис, 2009, 2(70): 62–68 (http://umj.com.ua/article/2727).

Влияние хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ) на частоту возникновения клинических исходов в популяции не всегда ассоциируется непосредственно с выраженностью нарушений легочной функции и может определяться коморбидными состояниями. Настоящий обзор посвящен рассмотрению вопроса о взаимосвязи фармакотерапии ХОБЛ и величины кардиоваскулярного риска в различных когортах пациентов.

Влияние фармакотерапии ХОБЛ на эволюцию коморбидных состояний и кардиоваскулярный риск

Теоретически большинство экспертов согласны с тем, что при выборе тактики лечения ХОБЛ нельзя абстрагироваться от суммарного риска, привнесенного коморбидными состояниями (Kasper D.L.et al., 2004), особенно у пациентов пожилого и старческого возраста (Swedberg K. et al., 2005; Ryden L. et al., 2007). Однако в реальной клинической практике ХОБЛ редко рассматривают как проблему более широкую, чем локальный воспалительный процесс (Kasper D.L. et al., 2004). Так, по данным L.M. Fabbri, K.F. Rabe (2007), у пациентов с ХОБЛ не только достаточно редко проводят дополнительный диагностический поиск сопутствующей кардиоваскулярной и эндокринной патологии, но пренебрегают мониторингом состояния бронхиальной проходимости и легочной функции, а в программы вторичной профилактики часто не включают мероприятия по модификации образа жизни и контроля за факторами риска. С другой стороны, эффективное лечение сопутствующих заболеваний может способствовать более благоприятной эволюции ХОБЛ. Так, достижение адекватного контроля гликемии натощак с помощью пероральных антидиабетических лекарственных средств сопровождается редукцией системной провоспалительной активации (Ryden L. et al., 2007). Эффективное лечение артериальной гипертензии (АГ) и гиперлипидемии позволяет существенно снизить кардиоваскулярный риск и смертность (European Society of Hypertension — European Society of Cardiology Guidelines Committee, 2003). Предполагается, что плейотропные эффекты статинов могут оказаться полезными в лечении пациентов с ХОБЛ, особенно в сочетании с АГ, сахарным диабетом, метаболическим синдромом, сердечной недостаточностью (СН) и облитерирующим атеросклерозом артерий (Lee J.H. et al., 2005; van der Harst P. et al., 2006; Morimoto K. et al., 2006). Однако выбор лекарственных средств, рутинно используемых в лечении этих заболеваний, может быть чрезвычайно ограничен при наличии сопутствующей ХОБЛ. Традиционно примером подобного взаимоотношения являются блокаторы бета- адренорецепторов (Salpeter S.R. et al., 2004).

Существование зачастую взаимоисключающих подходов к лечению полиморбидных состояний приводит к формированию у врача субъективного мнения о выборе наиболее предпочтительного компонента для последующего медикаментозного лечения при относительно полном игнорировании вклада сопутствующей патологии в клинические исходы и прогноз. Например, рекомендованные для лечения обострений ХОБЛ ингаляционные кортикостероиды (ИКС) оказывают негативное влияние на углеводный обмен, эволюцию АГ, способствуют интенсификации остеопороза и прогрессирования миопатии, с чем и связана необходимость их краткосрочного использования (Niewoehner D.E., 2002; Celli B.R. et al., 2004; MacNee W., 2005; Walters J.A. et al., 2005; Le Jemtel T.H. et al., 2007). С другой стороны, в некоторых исследованиях показано, что ИКС способны редуцировать плазменную концентрацию С-реактивного протеина и некоторых провоспалительных цитокинов, с чем и связывается их возможное позитивное влияние на эволюцию ХОБЛ (Man S.F., Sin D.D., 2005; Takemura M. et al., 2006) и даже на редукцию риска наступления смертельного исхода (Sin D.D. et al., 2005) с последующим снижением общей смертности (Macie C. et al., 2006).

Вместе с тем существуют и противоположные наблюдения, свидетельствующие об отсутствии изменений системной провоспалительной активации у больных с ХОБЛ при длительном приеме ИКС (de Torres J.P. et al., 2006). Однако в ряде рандомизированных клинических исследований (РКИ) был доказан позитивный эффект ИКС в отношении снижения риска наступления летального исхода (редукция риска на 21 и 23% в течение 1–3 лет соответственно) вне непосредственной связи с провоспалительной активацией (Sin D.D., Tu J.V., 2001; Fan V.S. et al., 2003; Sin D.D., Man S.F., 2003; Soriano J.B. et al., 2003). По данным C. Macie и соавторов (2006), ИКС способны снизить частоту летального исхода, ассоциированную не только с обострениями ХОБЛ (отношение шансов (odds ratio) (ОШ)=0,61; 95% доверительный интервал (ДИ)=0,41–0,91), но и с кардиоваскулярными причинами (ОШ=0,54; 95% ДИ=0,34–0,86), по сравнению с бронходилатирующей терапией. Авторы отметили, что изолированное применение последней способствует формированию тренда к повышению риска наступления неблагоприятного исхода.

Оценке эффективности ИКС, добавленных к бронходилатирующей терапии, у больных с тяжелой или очень тяжелой ХОБЛ был посвящен метаанализ D.M. Sobieraj и соавторов (2008). Исследователи оценили результаты 9 РКИ (n=7992), в которых в качестве одной из конечных точек использовался показатель смертности. Анализ полученных данных показал, что использование ИКС способствует снижению частоты обострений ХОБЛ (относительный риск (rate ratio) ОР=0,82; 95% ДИ=0,72–0,92) и повышению индекса качества жизни (St. George’s Respiratory Questionnaire [SGRQ] score) (взвешенная разность средних (weighted mean difference)=–1,98; 95% ДИ — от –2,56 до –1,40) без существенного влияния на величину смертности (ОР=0,86; 95% ДИ=0,73–1,02). Наиболее важными побочными эффектами оцениваемой терапии стали пневмония (ОР=1,68; 95% ДИ=1,28–2,21) и кандидоз полости рта (ОР=2,93; 95% ДИ=1,94–4,42). Исследователи заключили, что ИКС способны приводить к снижению риска обострения ХОБЛ, что, однако, сопровождается повышением риска возникновения пневмоний и кандидозного поражения полости рта.

Анализу влияния различных бронходилататоров на сопутствующие риски и прогноз у больных с ХОБЛ как в монотерапии, так и в комбинации посвящены многие исследования. Так, установлено, что рутинно применяемые бронходилататоры также могут оказывать неоднозначное влияние на кардиоваскулярный риск (Calverley P.M. et al., 2007; Sin D.D., Man S.F., 2007), особенно в когортах больных старших возрастных групп (Di Fazio I. et al., 2006). Так, для агонистов бета- адренорецепторов (бета- агонистов) показана возможность не только повышения частоты сердечных сокращений и риска возникновения аритмий (в том числе и потенциально фатальных), но и индукции артериальной гипоксемии, системной провоспалительной активации, респираторного алкалоза (Sidney S. et al., 2005). По данным D.H. Au и соавторов (2002), количество ингалируемых доз бета- агониста короткого или пролонгированного действия тесно ассоциировано с риском возникновения острых коронарных синдромов и ургентных госпитализаций. Причем превышение суточной дозы препаратов (больше 6 ингаляций) способствовало удвоению кардиоваскулярного риска.

Вместе с тем существуют и менее драматические данные по этому вопросу. Так, в исследовании S. Suissa и соавторов (2003) не было доказано существования прямой взаимосвязи между величиной риска возникновения фатального/нефатального инфаркта миокарда (ИМ) и частотой применения бета- агонистов для оказания неотложной помощи больным с ХОБЛ. Однако авторы испытания выявили умеренное (11%) повышение кардиоваскулярного риска при увеличении суточного потребления препаратов свыше 10 ингаляций. Исследователи предположили, что тренд относительно повышения риска возникновения ишемических событий может быть опосредован тяжестью самого ХОБЛ, а не применением бета- агонистов. В этой связи определенный интерес представляет исследование, S. Sidney и соавторов (2005), которым удалось продемонстрировать, что у пациентов с документированной ХОБЛ, даже получающих адекватную терапию, риск госпитализации выше по другим, не ХОБЛ- ассоциированным причинам, чаще связанным с возникновением и прогрессированием СН, новыми случаями ишемической болезни сердца (ИБС). Исследователи установили, что ХОБЛ может быть расценена как важный предиктор госпитализации вследствие кардиоваскулярных причин независимо от возраста и гендерной принадлежности. Вместе с тем наиболее сильно эта взаимосвязь проявляется в когорте лиц моложе 65 лет, что является основанием для введения в рутинную практику мониторирования кардиоваскулярного риска у всех пациентов с ХОБЛ. Необходимо отметить, что оценка вклада респираторных нарушений как составляющих глобального кардиоваскулярного риска была проведена на популяции пациентов, имеющих и другие факторы риска, общие для ИБС и ХОБЛ, например ожирение, курение и АГ, с чем согласны сами авторы исследования (Sidney S. et al., 2005).

Значительная гетерогенность полученных данных и существенные ограничения для проведения статистического анализа при ретроспективных исследованиях стали основанием для планирования испытаний, основная цель которых — установить не только эффективность различных стратегий лечения ХОБЛ, но и степень их безопасности, учитывая высокую полиморбидность заболевания, и их влияние на клинические исходы. В основном эти задачи были адресованы двум РКИ: TORCH (TOwards a Revolution in COPD Health) (Vestbo J.; TORCH Study Group, 2004) и UPLIFT (Understanding the Potential Long-term Impacts on Function with Tiotropium) (Decramer M. et al., 2004).

Испытание TORCH должно было помочь в оценке влияния ИКС и пролонгированных бета-агонистов в отношении общей смертности, а также смерти, не ассоциированной с респираторными причинами, у больных с ХОБЛ. В этом испытании приняли участие 6112 пациентов с ХОБЛ в возрасте 40–80 лет и объемом форсированного выдоха за 1 с (ОФВ1) менее 60% от должных значений (Calverley P.M. et al., 2007), которые были рандомизированы в группы салметерола (50 мкг 2 раза в сутки), флутиказона (fluticasone propionate) (500 мкг 2 раза в сутки), комбинированного лечения этими лекарственными или плацебо. Продолжительность наблюдения составила 3 года. Анализ полученных результатов показал, что через 3 года среди всей популяции пациентов с ХОБЛ умерли 875 человек. Общая смертность в группе комбинированного лечения составила 12,6%, в группе плацебо — 15,2%, в группах монотерапии салметеролом или флутиказоном — 13,5 и 16,0% соответственно. При этом выявлена статистически достоверная разница между группой комбинированной терапии и группой флутиказона. Показатель ОШ наступления летального исхода в группе комбинированной терапии (по сравнению с плацебо) составил 0,825 (95% ДИ=0,681–1,002; p=0,052), что составило 2,6% различие в частоте встречаемости первичной конечной точки (риск редукции смертельного исхода = 17,5%). Частота встречаемости летального исхода в группах монотерапии достоверно не различалась от таковой в группе плацебо. В то же время комбинированная терапия способствовала редукции величины ежегодного обострения ХОБЛ с 1,13 до 0,85, а также приводила к повышению качества жизни без ухудшения легочной функции. Исследователи зарегистрировали достоверно (р<0,001) более высокую частоту пневмоний по сравнению с плацебо (12,3%) в группах флутиказона (18.3%) и комбинированной терапии (19,6%). Авторы пришли к заключению о том, что редукция общей смертности в когорте больных с ХОБЛ, получавших комбинированную терапию, не достигла уровня статистической значимости при мощности исследования 90%. Таким образом, РКИ TORCH позволило продемонстрировать существование не респираторной безопасности для пациентов, получающих лечение пролонгированным бета- агонистом, ИКС или их комбинацией при отсутствии статистически значимого влияния на величину общей смертности.

Высокоселективный холинолитик тиотропия бромид (тиотропий) обладал рядом серьезных преимуществ перед пролонгированными бета- агонистами не только в отношении кардиоваскулярной безопасности, но и по способствованию повышению сатурации в ночное время (Sposato B., Franco C., 2008). В этой связи ценность данных о влиянии препарата на отдаленный прогноз трудно было бы переоценить, тем более что возможность модификации клинических исходов с помощью тиотропия уже подвергалась проверке в ряде РКИ.

Так, в недавно завершенном исследовании TIPHON тиотропий продемонстрировал значительное улучшение легочной функции, снижение риска возникновения обострений ХОБЛ, что ассоциировалось с достоверным повышением качества жизни пациентов (Tonnel A.B. et al., 2008).

Таким образом, к моменту планирования РКИ UPLIFT уже было известно о благоприятном влиянии высокоселективного ингаляционного холинолитика тиотропия в отношении суррогатных конечных точек у больных с ХОБЛ (Barr R.G. et al., 2006; Dusser D. et al., 2006), но его способность улучшать отдаленный прогноз еще предстояло установить. Однако незадолго до завершения исследования UPLIFT были опубликованы результаты метаанализа S. Singh и соавторов (2008), посвященного оценке влияние антихолинергических бронходилататоров на клинические конечные точки у больных с ХОБЛ. Авторы продемонстрировали, что комбинированную твердую конечную точку (кардиоваскулярная смерть + ИМ + инсульт), кардиоваскулярную смерть или ИМ выявляли достоверно чаще в группе активного лечения по сравнению с группой плацебо (табл. 1). Этот метаанализ оказал большое влияние на формирование мнения о месте и роли антихолинергических бронходилататоров в лечении ХОБЛ в целом. Так, большинство РКИ, подвергнутые оценке авторами метаанализа, были посвящены ипратропию бромиду (ипратропию), а полученные результаты распространялись на весь класс антихолинергических бронходилататоров, хотя преимущества тиотропия перед ипратропием к этому времени стали уже очевидными.

Развернувшаяся дискуссия по этому вопросу требовала результатов специально спланированного исследования, посвященного применению тиотропия у пациентов с ХОБЛ, в котором в качестве твердой конечной точки были бы задекларированы показатели смертности. Необходимо отметить, что метаанализ в силу внутренних особенностей статистической обработки часто нивелирует существующие различия, тогда как специально спланированное РКИ может помочь их выявить. Именно поэтому результаты РКИ UPLIFT были столь ожидаемыми. В этом испытании приняли участие 5993 пациента (средний возраст 65±8 лет) со средним ОФВ1 1,32±0,44 л (48% должных значений) после приема бронходилататора, которые были рандомизированы в группы тиотропия (n=2987) в суточной дозе 18 мкг или плацебо (n=3006). Авторы отметили, что тиотропий препятствовал ежегодному снижению ОФВ1 (30 мл/год в группе активного лечения против 41 мл/год в группе плацебо), что даже несколько лучше, чем в TORCH. Частота верификации серьезных побочных эффектов в группе тиотропия составила 51,6%, а в группе плацебо — 50,2%. Исследователи установили, что в группе тиотропия реже, чем в группе плацебо, отмечали обострения ХОБЛ (64,8 и 66,1% соответственно; ОР=0,84; 95% ДИ=0,79–0,89), пневмонии (14,5 и 13,9% соответственно; ОР=0,96; 95% ДИ=0,84–1,10), ухудшение экспираторного диспноэ (12,2 и 14,7% соответственно; ОР=0,75; 95% ДИ=0,65–0,86), легочная недостаточность (88 пациентов в группе тиотропия и 120 больных в группе плацебо; ОР=0,67; 95% ДИ=0,51–0,89), ИМ (67 и 85 больных соответственно; ОР=0,73; 95% ДИ=0,53–1,00), инсульт (82 и 80 соответственно; ОР=0,95; 95% ДИ=0,70–1,29). Величина 4-летней смертности, оцененная с помощью intention-to-treat analysis, в группе активного лечения составила 14,9 и 16,5% в группе плацебо (ОШ=0,89; 95% ДИ=0,79–1,02).

Таким образом, через 4 года лечения тиотропий продемонстрировал преимущества перед плацебо в отношении снижения риска возникновения обострений ХОБЛ, госпитализаций по респираторным причинам, повышения качества жизни (по данным SGRQ) при сохранении легочной функции и снижении кардиоваскулярного риска (табл. 2). Полученные в ходе РКИ UPLIFT данные позволили разрешить сомнения, касающиеся безопасности холинергических бронходилататоров, появившиеся в результате метаанализа S. Singh и соавторов (2008).

Таким образом, после подтверждения кардиоваскулярной безопасности тиотропия стало возможным сопоставление эффективности, переносимости и безопасности двух основных стратегий лечения ХОБЛ: основанных на использовании пролонгированных бета- агонистов в сочетании с флутиказоном или применение холинергических бронходилататоров.

Так, в РКИ INSPIRE (Influence of Prior Use and Discontinuation of Inhaled Corticosteroids) была предпринята попытка сравнить эффективность стратегий лечения тяжелого и очень тяжелого ХОБЛ, базирующихся на использовании комбинации пролонгированного бета- агониста салметерола и ИКС флутиказона (50/500 мкг 2 раза в сутки) с монотерапией тиотропием в дозе 18 мкг/сут. (Wedzicha J.A. et al., 2008). В РКИ приняли участие 1323 больных (средний возраст 64 года, ОФВ1 <39% от должных значений). Период наблюдения составил 2 года. В качестве первичной конечной точки использовали показатель частоты обострений ХОБЛ, в качестве вторичной конечной точки — комбинированный показатель, включавший величину качества жизни (по результатам SGRQ), смерть, частота побочных эффектов и отказов от продолжения лечения.

Таблица 1. Влияние антихолинергических бронходилататоров на клинические конечные точки у больных с ХОБЛ. Результаты метаанализа S. Singh и соавторов (2008)