Опыт применения иммуномодулятора Полиоксидоний для лечения ОРИ у детей

После лечения отмечено улучшение клинического состояния пациентов, уменьшение гипертрофии глоточной миндалины, уменьшение бактериальной колонизации слизистой оболочки верхних дыхательных путей, нормализация показателей местного гуморального иммунитета, активация неспецифических факторов защиты слизистых (лизоцима), снижение частоты ОРВИ, уменьшение тяжести их течения. При применении препарата не выявлено общих и местных побочных реакций.

Учитывая особенности строения слизистой оболочки ротоглотки, а также процессы активации и миграции лимфоцитов в детском организме, обоснована целесообразность сублингвального применения препарата Полиоксидоний® для лечения инфекционно-воспалительных заболеваний верхних дыхательных путей.

КЛЮЧЕВЫЕ СЛОВА: педиатрия, заболевания дыхательных путей у детей, ОРИ у детей, острые респираторные инфекции, Полиоксидоний, эпидемиология, инфекции у детей

Острые респираторные инфекции (ОРИ) занимают лидирующее место среди инфекционных заболеваний у детей. Гриппом и острыми респираторными вирусными инфекциями (ОРВИ) ежегодно болеют от 65 до 72 тысяч детей в возрасте до 17 лет. В группе часто болеющих детей (ЧБД), составляющих от 15 до 75% в детской популяции, на долю ОРИ приходится 47–75% [1]. Известно, что группа ЧБД формирутся обычно в последние месяцы первого года и на втором году жизни, когда начинается переориентация иммунного ответа на инфекционные агенты со свойственного плодам и детям первого полугодия жизни Th2-ответа на Th1-ответ, типичный для инфекционного процесса у взрослых. Такие особенности иммунной системы ребенка обусловливают более высокую чувствительность его организма к инфекциям и менее дифференцированный ответ (по сравнению со взрослыми) иммунной системы на инфекцию.

Высокая восприимчивость к возбудителям ОРИ в раннем детском возрасте объясняется отсутствием иммунологической памяти предыдущих контактов с патогенами. При этом не происходит адекватного восстановления функциональных характеристик иммунной системы в случае повторяющихся ОРИ. Детей с повышенной заболеваемостью ОРИ, повторными ЛОР-инфекциями предложено рассматривать как иммунокомпрометированных и считать, что реального иммунодефицитного состояния у них, как правило, не бывает, но может выявляться преходящая функциональная нестабильность иммунитета, повышающая их восприимчивость к инфекции. Уровни интерлейкина (ИЛ) 10 в крови ЧБД как при ОРИ, так и без ОРИ достоверно значимо повышены в 10 раз по сравнению с редко болеющими детьми и нормальными показателями.

Это свидетельствует о формировании Тh2-ответа и наличии текущего воспалительного процесса. У ЧБД до 1,5 лет без ОРИ уровни всех субклассов иммуноглобулина (Ig) G повышены по сравнению с возрастной нормой в ответ на вирусную нагрузку. У детей старше 2 лет повышен только уровень IgG1 вне клинических проявлений ОРИ, уровни других субклассов IgG снижены в отличие от таковых у редко болеющих детей. Снижение у детей старше 2 лет уровней субклассов IgG, прежде всего IgG2, как основных антител на полисахаридные антигены, можно объяснить формированием хронической ЛОР-патологии в этом возрасте, вызванной уже вирусно-бактериальными ассоциациями.

Вирусы, повреждая барьерную функцию мукоцилиарной системы респираторного тракта, нередко способствуют наслоению бактериальной инфекции с формированием вирусно-бактериальных ассоциаций, осложняющих клиническую картину и исход заболевания. У детей при первичной вирусной инфекции часто активируется эндогенная условно-патогенная микрофлора. Около 70% ОРИ поражают верхние дыхательные пути и область среднего уха. Одно из частых проявлений ОРИ у детей первых лет жизни – острый обструктивный ларинготрахеобронхит, развивающийся на фоне гиперчувствительности дыхательных путей, обычно в случае отягощенного аллергоанамнеза.

Острый обструктивный ларинготрахеобронхит может возникать при всех ОРВИ: гриппе, парагриппе, метапневмовирусной, бокавирусной, аденовирусной, респираторно-синцитиальной (РС) инфекции, а также при смешанной вирусно-вирусной или вирусно-бактериальной этиологии. Как правило, этот синдром возникает при парагриппе, метапневмовирусной, бокавирусной и аденовирусной инфекции. Наиболее тяжело он протекает при гриппе и иногда приводит к летальному исходу.

По нашим данным, этот синдром чаще встречается у детей второго и третьего года жизни с функциональной несостоятельностью иммунокомпетентных клеток, требующих повышения эффективности диагностики и лечения. Доказано, что при первичном и в большей степени рецидивирующем остром обструктивном ларинготрахеобронхите выражена гиперпродукция IgE и провоспалительных цитокинов (фактор некроза опухоли альфа, ИЛ-4, ИЛ-6, ИЛ-8) на фоне патологии Т- и В-клеточного звеньев иммунитета, а также клеток системы мононуклеарных фагоцитов и интерфероногенеза в сочетании с нарушениями микроциркуляторного гемостаза.

Острый обструктивный ларинготрахеобронхит при ОРИ сопровождается выраженными воспалительными изменениями в дыхательных путях, преимущественно в подсвязочном пространстве и области голосовых связок. Воспалительная реакция в респираторном тракте развивается с эффектами гиперчувствительности немедленного или замедленного типа. Появляется выраженный отек, обусловленный аллергическими реакциями при избыточной продукции лейкотриенов, провоспалительных цитокинов, накопления иммунного комплекса «IgE – антиген», индуцирующих выброс биологически активных веществ (гистамина, серотонина и др.) и запускающих аллергическое воспаление в верхних и нижних дыхательных путях по экссудативно-деструктивному варианту.

Клинически это проявляется в виде лихорадки, боли в области глотки и гортани, грубого лающего кашля и осиплости голоса. Воспалительные изменения в ротоглотке и гортани и связанный с ними отек приводят к рефлекторному спазму голосовой щели и сужению просвета гортани, что клинически выражается стенотическим дыханием (инспираторной одышкой). В патогенезе данного процесса имеет значение рефлекторный спазм мышц гортани, тем не менее основная причина стенотического дыхания, гипоксии и/или асфиксии – первично развивающийся воспалительный процесс в дыхательных путях.

Для эффективной терапии необходимо применять средства, способные неспецифически стимулировать иммунную систему для повышения резистентности организма к любым патогенам и обладающие мембранопротекторными, антиоксидантными и противовоспалительными свойствами. Такими средствами в настоящее время являются иммуномодуляторы [2]. К препаратам, стимулирующим неспецифическую защиту организма, предъявляются такие требования, как эффективность, доступность, отсутствие токсичности и соответствие условиям неинъекционного применения. Перечисленным требованиям отвечает иммуномодулятор Полиоксидоний®.

Полиоксидоний® – высокомолекулярный, химически чистый иммуномодулятор, полученный с помощью направленного химического синтеза. Он представляет собой N-оксидированное производное полиэтиленпиперазина с молекулярной массой около 100 кДа. По своему химическому строению близок к соединениям природного происхождения. Оказывает иммуномодулирующее, дезинтоксикационное, антиоксидантное и мембранопротекторное действие. В основе механизма иммуномодулирующего эффекта препарата Полиоксидоний® лежит прямая активация фагоцитирующих клеток и естественных киллеров, а также стимуляция антителообразования. Препарат оказывает корригирующее влияние только на исходно измененные параметры иммунитета и не влияет на показатели, находящиеся в пределах нормальных значений.

Полиоксидоний® не нарушает естественных механизмов торможения иммунных реакций, не истощает резервных возможностей кроветворной системы. Его можно назначать больным как с выявленными, так и с невыявленными нарушениями иммунного статуса, то есть основанием для назначения является клиническая картина острого инфекционного заболевания. Наряду с иммуномодулирующим действием Полиоксидоний® характеризуется выраженной дезинтоксикационной активностью, которая определяется высокомолекулярной природой препарата. Полиоксидоний® – водорастворимый полимер, молекула которого состоит из 1000 элементарных звеньев. В длинной полимерной цепи препарата большое количество слабо заряженных групп (N-оксидные группы), обеспечивающих высокую адсорбционную способность полимера. Каждая молекула образует комплекс с молекулами эндо- и экзотоксинов и выводит их из организма.

Особенность препарата Полиоксидоний®, принципиально отличающая его от других иммуномодуляторов, в том, что его можно применять для лечения не только хронических, но и острых инфекционных заболеваний вирусной, бактериальной и грибковой этиологии. Полиоксидоний®, кроме иммуномодулирующих, имеет еще детоксикационные и антиоксидантные свойства, которые проявляются при лечении токсико-септических состояний. Применение Полиоксидония быстро уменьшает интоксикацию. Наряду с нормализацией иммунологических параметров снижается уровень общего и связанного билирубина, трансаминаз, креатинина, мочевины, повышается уровень гемоглобина, общего белка и альбумина, вероятнее всего, за счет детоксицирующего и антиоксидантного действия препарата. Применение Полиоксидония значительно повышает эффективность этиотропной терапии. По возбудителю наносится двойной удар: с одной стороны, бактерицидно или бактериостатически действующий антибиотик, с другой – Полиоксидоний®, повышающий киллерную способность фагоцитов и способствующий элиминации возбудителя из организма. В результате сокращается количество потребляемых антибиотиков и период госпитализации.

Полиоксидоний® значительно снижает чувствительность клеток к повреждающему действию лекарственных средств (антибиотиков, цитостатиков, противовирусных, гормональных препаратов и др.). Препарат хорошо переносится, не дает побочных эффектов, не обладает митогенной, поликлональной активностью, антигенными свойствами, не оказывает аллергизирующего, мутагенного, тератогенного и канцерогенного действия. Полиоксидоний® принимается один раз в сутки и позволяет достигать высокой приверженности пациента к лечению, оптимальный препарат для использования в педиатрии. Полиоксидоний® выпускается в трех лекарственных формах: лиофилизат для приготовления раствора для инъекций 3 мг и 6 мг (рег. номер 002935/02), суппозитории 6 мг и 12 мг (рег. номер 002935/03), таблетки 12 мг (рег. номер 002935/04).

Таблетированная форма более удобна, поскольку таблетки можно применять двумя способами – сублингвально и перорально. При сублингвальном применении Полиоксидоний® активирует лимфоидные клетки, находящиеся в бронхах, носовой полости, евстахиевых трубах, то есть в областях, которые являются входными воротами для любой инфекции. Как следствие, повышается устойчивость этих органов к инфекционным агентам. При пероральном применении Полиоксидоний® активирует лимфоидные клетки кишечника, а именно В-клетки, продуцирующие секреторные IgA, отвечающие за местный иммунитет. В результате повышается устойчивость дыхательного и желудочно-кишечного тракта к инфекционным агентам. Одна таблетка препарата Полиоксидоний® содержит 12 мг активного вещества. Полиоксидоний® с 1996 г. широко применяется в медицинской практике для лечения заболеваний различной этиологии с сопутствующими нарушениями иммунитета у взрослых и детей.

Иммуномодулирующие свойства препарата Полиоксидоний® связаны со способностью значительно повышать поглощение и разрушение бактерий фагоцитами, прежде всего за счет активации кислороднезависимых механизмов киллинга. Это способствует быстрому снижению количества бактерий в воспалительном очаге и их элиминации из организма. При развитии воспаления и избыточной продукции фагоцитарными клетками свободных радикалов (супероксид-анион-радикала, перекисных и гидроперекисных радикалов) Полиоксидоний® понижает их уровень. Как известно, активные формы кислорода, образуемые лейкоцитами, играют ведущую роль в деструкции клеток, органов и тканей при воспалении. Полиоксидоний® усиливает цитотоксические свойства естественных киллеров, тем самым активируя процессы элиминации из организма инфицированных и других модифицированных клеток организма. Усиливая функциональную активность тканевых макрофагов и дендритных клеток, расположенных под эпителием слизистых оболочек, препарат активирует развитие адаптивного иммунитета, осуществляющего завершение процесса борьбы организма с инфекцией. Полиоксидоний® является также активатором синтеза антител к инфекционным агентам. Он увеличивает эффективность кооперативного взаимодействия Т- и В-лимфоцитов в реакциях антителообразования в ответ на чужеродные антигены. Полиоксидоний® не нарушает естественных механизмов торможения иммунных реакций. В присутствии препарата происходит как формирование СD8+ клеток, так и функционирование уже сформировавшихся клеток. Стимуляция иммунитета с помощью препарата Полиоксидоний® не истощает резервных возможностей кроветворной системы.

Антиоксидантные свойства препарата Полиоксидоний® обусловлены его способностью уменьшать концентрацию каталитически активного двухвалентного железа в клетках в воспалительном очаге, что приводит к ингибированию перекисного окисления липидов и образованию активных форм кислорода. Детоксицирующие свойства препарата Полиоксидоний® связаны с особенностью его химической структуры и наличием в основной цепи макромолекулы множества активных N-оксидных групп, взаимодействующих с различными токсическими веществами. Полиоксидоний®, как губка, сорбирует на своей поверхности токсины, удаляет их из организма и делает работу иммунной системы более эффективной. Полиоксидоний® повышает устойчивость мембран клеток к цитотоксическому действию, снижает токсичность лекарственных препаратов и химических веществ. Сочетание иммуномодулирующих, антиоксидантных и детоксицирующих свойств делает препарат Полиоксидоний® одним из наиболее эффективных иммуномодулирующих средств с противовоспалительной активностью. Опыт применения в медицинской практике препарата Полиоксидоний® в течение 15 лет у взрослых и детей от 6 месяцев внутривенно, внутримышечно, перорально, сублингвально и интраназально свидетельствует о его высокой эффективности и безопасности при лечении больных с первичными и вторичными иммунодефицитными состояниями, аллергическими заболеваниями, аутоиммунными процессами. Применение Полиоксидония в комплексной терапии позволяет повысить эффективность действия антибактериальных, противогрибковых и противовирусных лекарственных средств, сократить сроки лечения и уменьшить количество потребляемых противоинфекционных средств.

Цель исследования

Оценить безопасность, переносимость и эффективность препарата Полиоксидоний® в таблетках 12 мг для лечения острых респираторных инфекций у детей в возрасте от 3 до 14 лет в качестве иммуномодулирующего и противовоспалительного средства при сублингвальном применении в течение 7 дней и последующего 6-месячного периода наблюдения в рандомизированном двойном слепом плацебоконтролируемом исследовании.

Материалы и методы

Для исследования были выбраны 100 пациентов в возрасте от 3 до 14 лет, страдающих острыми респираторными заболеваниями с явлениями острого обструктивного ларинготрахеобронхита средней степени тяжести на фоне ОРИ. Обязательным критерием включения в исследование являлось отсутствие в схемах терапии больных в течение последних 3 месяцев иммуномодулирующих препаратов. Мы не включали в исследование пациентов, имеющих какие-либо заболевания в стадии декомпенсации, которые могли повлиять на проведение исследования (органические поражения центральной нервной системы, декомпенсированная патология сердечно-сосудистой системы, больные с любыми проявлениями почечной или острой печеночной недостаточности, онкологические заболевания), а также с индивидуальной непереносимостью препарата Полиоксидоний®. Из 100 наблюдавшихся пациентов двое выбыли через 2 и 3 дня от начала исследования в связи с выпиской и отсутствием контакта с клиникой со стороны родителей.

Дизайн исследования строился следующим образом. Формировались основная группа, в которую вошли пациенты, получавшие Полиоксидоний®, и контрольная – получавших плацебо. Исследование состояло из периода скрининга, стартовой оценки в течение трех дней, семидневного периода терапии и последующего наблюдения в течение шести месяцев. Рандомизация – простая по методу случайных чисел (таблица генерировалась при помощи стандартной функции пакета статистических программ Statistica 6,0). Стадия скрининга начиналась за 3 дня до приема первой дозы исследуемого препарата. Проводимое обследование должно было установить, удовлетворяет ли пациент критериям включения/исключения. После включения в исследование больные начинали прием препарата Полиоксидоний® по схеме: таблетки 12 мг сублингвально за 20 минут до еды в дозе 6 мг детям от 3 до 9 лет и по 12 мг детям от 10 до14 лет два раза в день ежедневно в течение 7 дней. Завершал исследование контрольный осмотр пациента через 6 месяцев после проведения курса лечения препаратом Полиоксидоний®. Оставшиеся 98 пациентов были распределены случайным образом на 2 группы, сопоставимые по основным прогностическим признакам: основную (52 чел.) и контрольную (46 чел.). В основной группе 28 детей были в возрасте от 3 до 9 лет и 24 ребенка – от 10 до 14 лет, в контрольной группе – 24 и 22 соответственно.

Пациенты в возрасте от 3 до 9 лет получали Полиоксидоний® по 6 мг (1/2 таблетки), а в возрасте от 10 до 14 лет – 12 мг (1 таблетку) 2 раза в день (утро – вечер с интервалом 12 часов). Больные контрольной группы в возрасте от 3 до 9 лет получали плацебо по 1/2 таблетки, а в возрасте от 10 до 14 лет – 1 таблетку 2 раза в день (утро – вечер с интервалом 12 часов). Препарат и плацебо назначались всем пациентам за 20 минут до еды сублингвально ежедневно в течение 7 дней. В процессе наблюдения проводили ежедневный физикальный осмотр. Контроль лабораторных показателей общего анализа крови, биохимического анализа крови, общего анализа мочи, иммунологического исследования крови проводили до назначения и через 2–3 дня после отмены (перед выпиской) препарата; РНИФ-определение (реакция непрямой иммунофлюоресценции) IgM к респираторным вирусам выполняли до назначения и после отмены препарата. Эффективность препарата оценивалась на основании сравнительного анализа динамики купирования основных клинических симптомов заболевания и клинико-иммунологических показателей пациентов в основной и контрольной группах. В испытании применялся препарат Полиоксидоний® таблетки 12 мг производства ООО «НПО Петровакс Фарм».

Фармакологическая группа: иммуномодулирующие средства.

Способ применения: сублингвально детям от 3 до 9 лет (включительно) в дозе 6 мг (1/2 таблетки), детям от 10 до 14 лет в дозе 12 мг.

📎📎📎📎📎📎📎📎📎📎