Стратегии дальнейшего снижения сердечно-сосудистого риска. Велика ли роль холестерина липопротеидов низкой плотности?

Значительный кардиоваскулярный риск наблюдается у пациентов после проведения статинотерапии, о чем свидетельствуют многие результаты исследований. Несмотря на то что применение статинов очень эффективно, они не в полном объеме снижают риск развития ишемической болезни сердца (ИБС) при сахарном диабете (СД) [1, 3, 9-14]. Остаточный кардиоваскулярный риск был хорошо проиллюстрирован в Cholesterol Treatment Trialists (CTT). При проведении метаанализа 14 исследований (90 056 пациентов) было выявлено, что остаточный риск ИБС оставался высок у больных, которым проводилась монотерапия статинами. Данный метаанализ демонстрирует безопасность и эффективность статинотерапии, что подтверждается уменьшением случаев основных сердечно-сосудистых заболеваний. Снижение холестерина липопротеидов низкой плотности (ХС ЛПНП) до 39 мг/дл связано с 20% снижением несмертельных случаев инфаркта миокарда (ИМ), коронарной реваскуляризации и коронарной смерти [15]. Этот метаанализ подтвердил значительное сокращение случаев основной сосудистой патологии после статинотерапии у пациентов с СД или без него. Однако, как показало данное исследование, у пациентов с СД, которым проводилась статинотерапия, наблюдалось большее количество случаев возникновения ИБС, чем у пациентов группы плацебо, не страдающих СД [15]. Такие результаты были продемонстрированы при анализе субгруппы 18 686 пациентов с СД и 71 370 пациентов без данной патологии при продолжительности наблюдения 4,3 года.

Все три компонента атерогенной дислипидемии (ХС ЛПНП, ХС ЛПВП и ТГ) связаны между собой, и каждое из значений является предиктором развития ИБС.

ХС находится в липопротеидах в виде эфира холестерина, что и образовывает ХС ЛПНП. Липопротеиды различаются по размеру и содержанию эфира холестерина. Поэтому количество мелких плотных ЛПНП может быть повышено при одинаковом уровне ХС крови. Количество частиц ЛПНП является важным фактором риска при наличии мелких частиц ЛПНП. ХС ЛПНП определяется в стандартном липидном профиле, но данный профиль не имеет информации о размере частиц ЛПНП. Например, пациент с нормальным уровнем ХС ЛПНП может иметь увеличенное количество мелких плотных ЛПНП, что повышает риск развития ИБС [17].

Понятия «ХC ЛПВП» и «ЛПВП» не являются синонимами. ЛПВП – это липопротеид высокой плотности, который помогает липидам транспортироваться обратно в печень. ХС ЛПВП представляет частицы ЛПВП с эфиром холестерина внутри. Снижение ХС ЛПВП является другим независимым риском по развитию ИБС. Это серьезный фактор риска, который имеет обратную связь с риском развития ИБС [6]. При обсервационном исследовании было выявлено, что 2-3%-е снижение риска развития ИБС связано с повышением уровня ЛПВП на 1 мг/дл [18]. Другое исследование TNT (Treating to New Targets) продемонстрировало снижение риска развития ИБС в группе пациентов с повышенным уровнем ЛПВП [19]. Хотя данный механизм до конца не изучен, считается, что антиатерогенный эффект ХС ЛПВП может быть результатом и обратного холестеринового транспорта (RCT), антиоксидантных и противовоспалительных свойств [20]. Кроме того, имеет значение размер частиц ХС ЛПВП. Действтие белка-переносчика эфиров холестерина (БПЭХ) играет огромную роль в определении размера частиц ХС ЛПВП. БПЭХ – это белок плазмы, который синтезируется в печени. Белок, переносящий эфиры холестерина, осуществляет удаление из ЛПВП эфиров холестерина, образующихся там в результате действия ЛХАТ (лецитилхолестеролацилтрансферазы), и таким образом поддерживается непрерывность движения ХС из гепатоцитов в плазму. Это облегчает обмен ТГ, входящих в состав ЛПОНП, на эфиры холестерина из ЛПВП, в результате образуются еще более мелкие ЛПВП. Мелкие частицы ХС ЛПВП легко выводятся через почки, что приводит к снижению количества частиц ХС ЛПВП.

Данные исследования показывают роль интенсивной статинотерапии у пациентов с острым коронарным синдромом в условиях стационара. За 2 года наблюдений отмечено значительное снижение случаев заболевания у пациентов с ХC ЛПНП < 70 мг/дл. Была продемонстрирована связь ЛПНП и ТГ при определении их влияния на возникновение ИБС. После проведения многоуровневой проверки выявлено значительное уменьшение количества зафиксированных случаев заболевания в группе пациентов с уровнем ТГ < 150 мг/дл в сравнении с группой пациентов с уровнем ТГ > 150 мг/дл [8]. Также уровень ТГ < 150 мг/дл был связан со снижением риска развития ИБС независимо от уровня ХС ЛПНП. Достижение оптимального уровня ЛПНП и ТГ является существенным моментом в лечении пациентов с острой коронарной патологией.

Хотя статины являются препаратами выбора, комбинированная терапия может быть необходима для нормализации всего липидного профиля.

5. Комбинации статинов и фибратов.

Другое исследование COMBOS (COMBination of prescription Omega-3 plus Simvastatin) также показывает, что применение комбинированной терапии омега-3 жирными кислотами и симвастатином снижает уровни ХС не-ЛПВП, ТГ и увеличивает уровень ЛПВП в сравнении с монотерапией [26]. Исследование AFFORD (Atorvastatin Factorial with Omega-3 fatty acids Risk Reduction in Diabetes) [27] не показало каких-либо выгод для снижения остаточного кардиоваскулярного риска в популяции пациентов с СД. Важно отметить, что пищевые добавки омега-3 жирных кислот не являются предметом регулирования Федерального управления по контролю над качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA). В исследованиях использовали лекарственные препараты, содержащие омега-3 жирные кислоты (Омакор или Ловаза).

Дискуссия по ниацину не может быть завершена без упоминания о наличии его побочного эффекта – гиперемии. Побочные эффекты ниацина наблюдались в 80% пациентов, которые проходили через некоторое время. Последние данные свидетельствуют о том, что гиперемия может быть маркером высокого липидного ответа на ниациновую терапию [41]. Это было отмечено в субгруппе из 77 пациентов в исследовании ARBITER-2. Интересно, что пациенты, которые сообщили о гиперемии, имели значительно больший ответ по увеличению ХС ЛПВП, чем у пациентов без гиперемии. Если эти результаты будут подтверждены в большем количестве исследований, пациенты смогут продолжать лечение ниацином, не рассматривая гиперемию как серьезный побочный эффект.

Был также отмечен положительный эффект в подгруппе с диабетической ретинопатией. Группа фенофибрата показала 31%-е снижение в потребности первичного лазерного лечения по сравнению с группой плацебо [47]. Применение фенофибратов также сократило число нетравматических ампутаций у больных СД. Это свидетельствует о благотворном влиянии фенофибрата в предотвращении макро- и микрососудистых осложнений СД.

Вследствие данных особенностей фармакокинетики NLA рекомендует избегать использования гемфиброзила в комбинации со статинами, и применение фенофибратов предпочтительно в комбинации со статинами [54]. Согласно обновленным NCEP ATP-III (2004), также было установлено, что, в отличие от гемфиброзила, фенофибраты не повышают уровень миозитов в комбинации со статинами [55].

1 Medical Center of South Arkansas, El Dorado, University of Arkansas for Medical Sciences, Little Rock, AR, USA. 2 Bayfront Medical Center, University of South Florida, St. Petersburg, FL, USA.