Белок, который помогает восстанавливать нейронные связи после спячки, полезен в борьбе с заболеваниями нервной системы

Во время спячки некоторые связи между нервными клетками разрушаются, а затем полностью восстанавливаются, когда приходит время возвращаться к активному образу жизни. Белок RBM3, который обеспечивает восстановление связей между нервными клетками после спячки, помогает и в борьбе с нейродегенеративными заболеваниями, замедляя скорость разрушения нейронов, улучшая память и продлевая жизнь подопытным животным.

Спячка — удивительное состояние организма, в котором замедлены процессы обмена веществ, снижена потребность в питательных веществах и повышена устойчивость к заболеваниям [1]. Кроме того, спячка влияет на состояние мозга животного — под действием холода нейроны изменяют форму, а количество связей между ними уменьшается [2, 3, 4]. По-видимому, это связано с необходимостью экономить энергию, ведь поддержание синапсов «дорого» обходится организму. Этот эффект обратим — при повышении температуры структура связей между нейронами восстанавливается. В похожее на спячку состояние можно ввести и многих животных, которые в природе в нее не впадают. Как правило, для этого важны не только охлаждение, но и темнота, а также отсутствие питания.

Недавно был открыт новый способ введения животных в спячку — для этого применяют инъекции аденозин-5’-монофосфата (5’-AMP) [5]. Большое количество этих молекул «говорит» организму о том, что у него недостаточно питания, и при этом даже животные, для которых в природе спячка не характерна, могут войти в подобное ей состояние. Температура их тела снижается, поэтому такую искусственную спячку называют гипотермией. На гипотермию, вызванную 5’-AMP, возлагаются большие надежды, так как она могла бы стать идеальным наркозом во время операций, а также могла бы пригодиться в будущем во время долгих космических перелетов [6, 7]. Кроме того, у гипотермии обнаружили полезный нейропротективный эффект, связанный с необходимостью быстро восстанавливать нейронные связи после спячки. Оказывается, этот эффект может пригодиться и в борьбе с заболеваниями нервной системы.

Группа ученых из Англии искусственным образом вводила мышей в состояние гипотермии, понижая их температуру тела до °C [8]. Так же, как и в обычной спячке, связи между нейронами (синапсы) мышей перестраивались, а с повышением температуры возвращались к обычной структуре. Способность синапсов к таким обратимым перестройкам — пластичность — постепенно исчезала у животных с заболеваниями нервной системы (в экспериментах использовалась мышиная модель болезни Альцгеймера, а также мыши, зараженные прионным заболеванием, при котором в мозге накапливаются белковые агрегаты, нарушающие его функционирование). Чем дольше животное страдало от болезни, тем хуже восстанавливались его нервные связи после гипотермии. Ученые решили выяснить, в чем причина нарушения пластичности при этих заболеваниях нервной системы и можно ли вернуть ее больным животным.

Рисунок 1. Уменьшение числа синапсов при охлаждении и восстановление их числа после нормализации температуры тела. Желтым выделены пресинаптические компартменты, а зеленым — постсинаптические. Там, где соприкасаются желтая и зеленая структуры, находится синапс — место контакта нейронов. Масштабная линейка — 1 микрометр. Рисунок из [8].

При охлаждении организма процессы синтеза в нем подавляются. Однако есть и исключения — к примеру, белок холодового шока RBM3 (RNA-binding motif protein 3), синтез которого с уменьшением температуры, наоборот, усиливается. Количество этого белка увеличивалось при охлаждении и у здоровых мышей, и у мышей с начальными проявлениями болезни. Однако с развитием заболеваний нервной системы мыши постепенно теряли способность усиливать наработку этого белка при снижении температуры. А вскоре после этого пластичность их нейронов ухудшалась (то есть разрушенные при охлаждении связи между нервными клетками больше не восстанавливались с повышением температуры). Ученые решили проверить, не обеспечивает ли именно белок RBM3 способность восстанавливать структуру нейронных связей. Уже было известно, что он может защищать нейроны от гибели, а также усиливать синтез белков [9]. Может быть, он способен улучшить процессы регенерации при заболеваниях нервной системы? Чтобы проверить это, ученые решили с помощью холода активировать синтез этого белка у мышей, у которых только началось развитие заболеваний нервной системы и которые пока не утратили способность реагировать увеличением синтеза этого белка на снижение температуры.

Оказалось, что однократное охлаждение мышей на начальных стадиях болезни до °C в течение 45 мин. усиливает синтез белка RBM3, и его уровень поддерживается достаточно высоким еще около трех дней после такой процедуры. А если провести два охлаждения с интервалом в неделю, уровень RBM3 сохраняется высоким до шести недель. Пока у животных поддерживался высокий уровень этого белка, связи между их нейронами не разрушались с такой скоростью, как это обычно происходит у животных, зараженных прионами или страдающих от «мышиной версии» болезни Альцгеймера. Пока уровень белка RBM3 был повышен, синаптическая передача у больных животных восстанавливалась, а нарушения поведения и памяти откладывались. Кроме того, мыши, зараженные прионами, жили дольше, если их подвергали таким охлаждениям (было зафиксировано увеличение продолжительности жизни до полутора раз). Однако если мышей погружали в гипотермию на более поздних стадиях развития заболевания, когда уровень RBM3 уже не «откликался» на охлаждение, состояние больных мышей не улучшалось. Если с помощью РНК-интерференции «отключали» ген Rbm3 у больных мышей, охлаждение даже на ранних стадиях заболевания больше не помогало облегчить симптомы болезни. Таким образом, положительные эффекты холода на течение болезней нервной системы обеспечивались именно повышением уровня белка RBM3 в нервных клетках. Чтобы проверить это напрямую, исследователи вводили в гиппокамп мышей дополнительные копии гена Rbm3, что позволяло увеличить наработку этого белка и без гипотермии. Оказалось, что увеличения концентрации RBM3 в клетках достаточно, чтобы воспроизвести нейропротективный эффект спячки и улучшить состояние животных с заболеваниями нервной системы.

Негативные эффекты прионных заболеваний и болезни Альцгеймера связаны в том числе и с утратой синапсов*. Она объясняется, по крайней мере отчасти, нарушениями процесса восстановления синапсов, который может быть полезен не только для того, чтобы «приходить в себя» после спячки, но и для того, чтобы бороться с заболеваниями нервной системы. Теперь мы знаем, что белок RBM3 может помочь восстановлению синапсов и при нейродегенеративных заболеваниях. Дальнейшие исследования природных восстановительных способностей живых организмов могут принести нам еще много важных и полезных открытий.

* — О нарушениях синаптической передачи при похожем, но лучше изученном, нейродегенеративном недуге — болезни Хантингтона — читайте в статье «Как спасти Тринадцатую? (Перспективы лечения болезни Хантингтона)» [10]. Кстати: белки-антифризы, которые не дают воде в клетках замерзнуть, — это тоже тема: «Установлен механизм действия “белков-антифризов”» [11]. — Ред.