НЕСТЕРОЇДНІ ПРОТИЗАПАЛЬНІ ПРЕПАРАТИ: РОЛЬ І МІСЦЕ В СУЧАСНІЙ РЕВМАТОЛОГІЧНІЙ ПРАКТИЦІ НА ОСНОВІ ДАНИХ ДОКАЗОВОЇ МЕДИЦИНИ

Резюме. На основі даних доказової медицини (метааналізи, рандомізовані контрольовані дослідження тощо), а також сучасних рекомендацій, вироблених авторитетними світовими співтовариствами, в тому числі Управлінням із санітарного нагляду за якістю харчових продуктів і медикаментів США (2005), Європейською антиревматичною лігою (2003; 2004), Третьою канадською погоджувальною конференцією (21-23.01.2005), проаналізовані аспекти ефективного й безпечного застосування несте-роїдних протизапальних препаратів (НПЗП) у ревматологічній практиці. Особлива увага приділена серцево-судинній безпеці НПЗП. Проаналізовано ефективність та безпеку найновіших представників класу коксибів щодо впливу на органи та системи організму людини.

В 1999 г. Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) определила новый подкласс нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) — коксибов, — разработанных в целях снижения частоты развития серьезных гастроин-тестинальных (ГИ) побочных реакций (General policy issues. WHO Drug Information, 1999). В отличие от неселективных НПВП, ингибирующих оба изофер-мента циклооксигеназы (ЦОГ), коксибы селективно ингибируют ЦОГ-2-изофермент и ассоциированы с меньшим количеством побочных ГИ-явлений (Sil-verstein RE. et al., 2000; Bombardier C. et al., 2004; Schnitzer T.J. et al., 2004).

Относительно недавние события — отзыв с рынка компанией-производителем рофекоксиба и новые данные о сердечно-сосудистой безопасности НПВП/коксибов — обусловили необходимость анализа имеющейся информации и выработке рекомендаций по применению НПВП/коксибов.

Одними из основных стали рекомендации Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (Rood and Drug Administration, RDA) от 7 апреля 2005 г., в которых изложены руководящие принципы применения всего класса НПВП в клинической практике (http://www.fda.gov/cder/drug/infopage/ COX2/default.htm). Необходим всесторонний анализ накопленных данных и решение остающихся вопросов.

С учетом изложенного представляют интерес решения Третьей канадской согласительной конференции (The Third Canadian Consensus Confe-

rence), которая состоялась 21-23 января 2005 г. в Кембридже, Онтарио. Согласно программе конференции планировали пересмотр и обновление уже имеющихся рекомендаций на основе доказательной медицины по применению НПВП (включая коксибы) у пациентов с остеоартрозом (ОА) и ревматоидным артритом (РА) (Tannenbaum H. et al., 2006). Цель конференции — анализ всех доступных англоязычных публикаций за период с января 2000 по декабрь 2004 г., обсуждение состава препаратов и особенностей молекул, а также разработка доказательных рекомендаций по правильному применению НПВП, включая коксибы. Также были учтены последние рекомендации RDA (COX-2 Selective (includes Bextra, Celebrex, and Vioxx) and Non-Selective Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs

На конференцию были приглашены 28 ведущих канадских специалистов (ревматологов, терапевтов, семейных врачей, нефрологов, кардиологов, гастроэнтерологов, гериатров, фармакологов, ортопедов и специалистов в области экономики здравоохранения), представителей трех групп защиты прав пациентов (The Arthritis Society, Canadian Arthritis Patient Alliance, and Arthritis Consumer Experts). Было приглашено по одному наблюдателю, не участвующему в дебатах, от каждой из фармацевтических фирм — спонсоров конференции.

Целью Канадской согласительной группы было не создание новых всеобъемлющих рекомендаций по лечению пациентов с ОА или РА, подобно ACR или EULAR, но обновление доказательных реко-

мендаций по адекватному и безопасному использованию НПВП/коксибов в лечении при РА и ОА. Были разработаны следующие рекомендации.

Таблица 1

Иерархия доказательности данных и традиционная сила рекомендаций

Категория доказательности данных

Степень

1а — метаанализ рандомизированных контролируемых исследований (РКИ) 1Ь — РКИ

А — данные категории I

11а — нерандомизированное контролируемое исследование 11Ь — квазиэкспериментальное исследование

В — данные категории II или экстраполированные из данных категории I

III — неэкспериментальное описательное исследование, например сравнительное, корреляционное или исследование случай—контроль

С — данные категории III или экстраполированные из данных категории I или II

IV — отчеты экспертных комитетов, мнения и/или клинический опыт авторитетных специалистов

0 — данные категории IV или экстраполированные из данных категории II или III

Перспективы потребителя

Пациентам следует сообщить полную информацию о соотношении польза/риск их вариантов лечения, доказательно обоснованного, если такие данные имеются. Имеющую информацию следует обсуждать открыто и искренне, чтобы улучшить контакт между пациентом и врачом (категория III, степень С).

Лекарственные средства

По мнению пациентов, НПВП, включая коксибы, в целом являются более эффективными и предпочтительными препаратами по сравнению с ацетаминофеном для контроля боли при ОА и РА. Следует использовать минимальные эффективные дозы при пероральном приеме, также можно применять локальную терапию НПВП. В зависимости от индивидуальных особенностей пациента можно использовать начальную клиническую апробацию ацетаминофена (категория I, степень А).

ГИ-особенности

У пациентов с факторами риска язвообразо-вания, кровотечений, обструктивных изменений коксибы являются НПВП выбора с учетом сердечно-сосудистого риска. Если НПВП необходимо применить у пациентов групп риска (например, с ГИ-кровотечениями в анамнезе), также назначают ингибиторы протонного насоса (ИПН) (категория I, степень А). НПВП могут неблагоприятно влиять на весь желудочно-кишечный тракт (ЖКТ); однако распространенность клинически значимых НПВП-индуцированных поражений нижних отделов ЖКТ не установлена.

Почки

Перед началом приема неселективного НПВП/ коксиба необходимо определить клиренс креати-нина у пациентов в возрате старше 65 лет или лиц с сопутствующими заболеваниями, которые могут нарушать функцию почек (категория III, степень С).

Коксибы, как и неселективные НПВП, следует применять с осторожностью у пациентов с выраженной почечной патологией (протеинурия или

скорость клубочковой фильтрации (категория IV, степень й).

Уменьшение объема — фактор риска развития НПВП-индуцированной острой почечной недостаточности. Если пациенты (по определенным причинам) не могут принимать пищу, советуйте им воздержаться от приема НПВП/коксибов в этот день (категория IV, степень й).

Артериальная гипертензия

1. У пациентов, принимающих антигипертен-зивные препараты, следует регулярно проводить мониторинг артериального давления (АД) в течение нескольких недель после начала лечения НПВП/коксибами и адекватно его регулировать (категория I, степень А).

2. Если введение препарата обусловливает повышение АД, дозу НПВП/коксиба и/или ан-тигипертензивного препарата следует изменить (категория I, степень А).

Сердечно-сосудистая безопасность

У пациентов, принимающих рофекоксиб, отмечают повышенный риск развития сердечно-сосудистых событий (категория А, степень А).

Современные данные свидетельствуют о том, что повышенный риск развития сердечно-сосудистых событий — это влияние НПВП/коксибов (категория А, степень А).

Учитывая имеющуюся информацию относительно сердечно-сосудистых эффектов, врачи и пациенты должны взвесить пользу и риск терапии НПВП/коксибами (категория IV, степень й).

Вышеуказанное свидетельствует о необходимости рутинной оценки сердечно-сосудистого риска пациентов (категория IV, степень й).

Гериатрические аспекты

НПВП/коксибы следует назначать с осторожностью пациентам пожилого возраста, у которых наиболее высокий риск серьезных ГИ-, почечных и сердечно-сосудистых побочных реакций (категория III, степень С). Риски, связанные с комбинациями НПВП/коксиб, являются совокупными.

Фармакоэкономические аспекты

Хотя имеющиеся данные неоднозначны, кокси-бы могут иметь преимущества в стоимости и эффективности по сравнению с лечением традиционными НПВП+патентованными ИПН у пациентов с высоким риском (категория III, степень С).

НПВП-индуцированные ГИ-события имеют значительные экономические последствия для бюджетов здравоохранения в странах, где распространенность ОА и РА высока.

Другие важные и действенные лечебные модальности как нефармакологические (образование, упражнения, физиотерапия, приспособления для ходьбы, ортезы, изменения стиля жизни), так и фармакологические (внутрисуставные кортико-стероиды, протезы синовиальной жидкости) таким образом не рассматривались.

Процесс разработки этих рекомендаций проходил на основе оценки руководящих принципов Сотрудничества по определению руководящих

принципов для исследований и оценки (Appraisal of Guidelines for Research&Evaluation, AGREE Collaboration) (AGREE Collaboration, 2005). Категории доказательности данных и сила рекомендаций к применению были стандартными (Рекомендации Европейской антиревматической лиги (EULAR) 2003; 2004).

СРАВНИТЕЛЬНАЯ ОЦЕНКА ЭФФЕКТИВНОСТИ И БЕЗОПАСНОСТИ НПВП ПАРАЦЕТАМОЛА (АЦЕТАМИНОФЕНА)

Парацетамол (до 4 г/сут) — пероральный анальгетик, наиболее часто применяемый для лечения при слабо или умеренно выраженной боли, в том числе в порядке самолечения, нередко используется для длительного применения, в том числе в ревматологической практике (ОА, артрит, артро-патия) (Рекомендации Европейской антиревматической лиги (EULAR), 2003; 2004; Коваленко В.М., Шуба Н.М. (ред.), 2004).

Результаты рандомизированных контролированных исследований (РКИ) и метаанализов подтверждают эффективность ацетаминофена в дозе 4 г/сут приблизительно у 20-30% (14-52%) больных ОА коленных или тазобедренных суставов (Wolfe R. еt al., 2000; Geba G.P. et al., 2002; Pincus T. et al., 2001; 2004). Однако неселективные НПВП/ коксибы более эффективны, чем парацетамол в дозе 4 г/сут (Pincus T. et al., 2001; 2004; Geba G.P. et al., 2002), а данные исследований предпочтений пациентов свидетельствуют, что вдвое больше пациентов предпочитают НПВП/коксибы парацетамолу (Wolfe R. еt al., 2000; Pincus T. et al., 2001; 2004). Применение последнего связывают с менее частым возникновением дискомфорта со стороны ЖКТ, чем неселективных НПВП, однако не выявлено клинически или статистически существенных различий по частоте неблагоприятных событий между парацетамолом и коксибами (Geba G.P. et al., 2002; Pincus T. et al., 2004). Учитывая профиль безопасности, парацетамол можно считать препаратом первой линии для пациентов с ОА, что в настоящее время и рекомендовано ACR (ACR Subcommittee on Osteoarthritis, 2000) и руководящими принципами EULAR (Рекомендации Европейской антиревматической лиги (EULAR) 2003; 2004). Парацетамол в более низких дозах или его периодическое (по показаниям) применение эффективны у части больных; однако у многих пациентов, сообщивших о недостаточной эффективности парацетамола, ежедневная доза была ниже 4 г.

НПВП местно. Есть свидетельства, что НПВП местно безопасны и эффективны в лечении при гонартрозе. Современные руководящие принципы Американского колледжа ревматологов (ACR) (ACR Subcommittee on Osteoarthritis, 2000) и Европейской антиревматической лиги (EULAR) (Jordan К.М. et al., 2003) рекомендуют НПВП местно как эффективную альтернативу в лечении при ОА. Со времен Второй канадской согласительной конференции

(Tannenbaum H. et aI., 2000) в Канаде появился новый комплексный препарат для местного применения – диклофенак 1,5%+диметилсульфоксид (Pennssaid®, 2004). Результаты трех РКИ свидетельствуют о том, что эта форма диклофенака более эффективна, чем плацебо и столь же эффективна, как диклофенак перорально, но с более низкой частотой побочных явлений (Bookman A.A. et aI., 2004; Lin J. et aI., 2004; Roth S.H. et aI., 2004; TugweII P.S. et aI., 2004). В 12-недельном исследовании эквивалентности с участием 622 пациентов с гонартро-зом диклофенак местно+диметилсульфоксид были так же эффективны, как пероральный дик-лофенак 150 мг ежедневно. Улучшение отмечено по показателям выраженности боли, физического функционирования и общей оценки пациентов. Частота реагирования пациента на препарат (согласно критериям OMERACT-OARSI (Outcome measures in RheumatoIogy CIinicaI TriaIs – Osteo-Arthritis Research Society International составила 66 и 70% для местного и перорального лечения соответственно. Кожные реакции выявляли более часто при локальной терапии, а серьезные ГИ-со-бытия – при пероральной (TugweII P.S. et aI., 2004). Таким образом, местное применение – разумная альтернатива или дополнение к терапии для пациентов, предпочитающих местное лечение, которые по каким-либо причинам не переносят перораль-ную терапию или у них недостаточно эффективен ацетаминофен, или они относятся к группам риска применения пероральных HПBП. Проведение долгосрочных исследований более 12 нед все еще необходимо.

^ксибы. Эффективность коксиба (IC50) следует отличать от его селективности (соотношение степени ингибирования ЦОГ-2 к ЦОГ-1 при любой концентрации препарата). Кроме того, выбор метода исследования может повлиять на измеряемую селективность коксиба. В то время как исследование крови, вероятно, является самым значимым in vitro (Kato M. et aI., 2001), клиническое влияние на слизистую оболочку желудка и функцию тромбоцитов является клинически значимым. Более новые кок-сибы (вальдекоксиб, эторикоксиб, люмиракоксиб) ингибируют ЦОГ-2 более выборочно по сравнению с целекоксибом или рофекоксибом, но клиническая значимость повышения селективности недостаточно изучена.

Вальде^ксиб. Как и целекоксиб, вальдекок-сиб имеет сульфонамидную боковую цепочку; это активный метаболит про-препарата парекоксиба. Данные РКИ свидетельствуют о его эффективности при ОА и РА (Bensen W. еt aI., 2002; Kivitz A. еt aI., 2002; Makarowski W. еt aI., 2002); в этих исследованиях эндоскопически выявлено уменьшение количества язв желудка и двенадцатиперстной кишки у пациентов, принимающих вальдекоксиб, по сравнению с получающими неселективные HПBП. Результаты метаанализа 8 РКИ подтвердили, что частота осложнений язвы (перфорация, кровотечение, обструкция) при приеме вальдекоксиба была в 3 раза ниже, чем при приеме неселективных HПBП

Инфекция Helicobacter pylori (HP) — фактор риска развития язв даже без применения НПВП, но последние могут повышать риск развития ЯР-ассоциированных язв. В метаанализе 5 РКИ с участием 661 пациента эндоскопически выявляемая частота язв составила 5,5% среди ЯР-негативных и 26% — среди ЯР-позитивных пациентов, которые не применяли НПВП; эти показатели повышались до 25 и 49,2% соответственно среди использовавших НПВП (Huang J.Q. et al., 2002). Как эрадикация ЯР, так и сопутствующее применение ИПН снижают частоту язвообразования среди пациентов, применяющих НПВП (Kelly J.P. et al., 1996; Chan F.K. et al., 2001). Есть данные, что повышение доз НПВП связано с более высоким риском развития ГИ-кровотечений (Stack W.A. et al., 2002). В датском эпидемиологическом исследовании стандартизированное отношение частоты для кровотечений в когорте 27 694 человек составило 2,6 по сравнению с приемом только АСК и 5,6 — при сочетанном применении НПВП и АСК (Sorensen H.T. et al., 2000). Кроме того, нет никаких свидетельств в пользу того, что разные формы АСК (например таблетки,покрытые оболочкой, или капсулы) по-разному влияют на риск развития ГИ-кровотечений (Kelly J.P. et al., 1996).

Коксибы и ЖКТ. В отличие от неселективных НПВП, применение многих коксибов в краткосрочных исследованиях (например 3 мес) свидетельствовало о снижении риска развития эндоскопически подтвержденных язв желудка или двенадцатиперстной кишки с частотой, сравнимой с плацебо (Simon L.S. et al., 1999; Hunt R.H. et al., 2003a, b; Laine L. еt al., 2003). Результаты исследований потери эритроцитов с калом с применением хромовой метки, в которых определяли кровопотерю из верхних и нижних отделов ЖКТ, также свидетельствуют о том, что ни рофекоксиб, ни эторикоксиб не повышали потери эритроцитов с калом выше уровня плацебо (до 1,7 мл ежедневно); ибупрофен же увеличивал потери эритроцитов с калом на 65 мл/сут (Hunt R.H. et al., 2000). До 40% случаев ГИ-кровопотери могут быть отнесены за счет поражений отделов кишечника ниже двенадцатиперстной кишки (например язв и стриктур тонкой или толстой кишки) (Laine L. еt al., 2003). Подобные поражения хорошо известны, однако их распространенность остается неизученной. ИПН, назначаемый сочетанно с неселективным НПВП, не будет защищать отделы ЖКТ, находящиеся ниже двенадцатиперстной кишки.

Результаты исследования VIGOR (Bombardier C. et al., 2000), проведенного с участием 8076 больных РА, не принимающих АСК, свидетельствуют о том, что за 9 мес исследования доля пациентов с клинически значимыми ГИ-событиями верхних отделов ЖКТ была значительно меньше в группе рофекоксиба в дозе 50 мг ежедневно по сравнению с напроксеном 500 мг 2 раза в сутки. Рофекоксиб был также связан с 54% снижением частоты ГИ-со-бытий более низких отделов ЖКТ по сравнению с напроксеном (Laine L. еt al., 2003). В исследова-

(0,68 против 1,96%; p

Э^ри^ксиб. Как и у рофекоксиба, у молекулы эторикоксиба имеется сульфоновая боковая цепочка; у эторикоксиба относительно длинный период полураспада (22 ч) (Merck Research Laboratories. Arcoxia (etoricoxib tabIets), 2005). Данные РКИ свидетельствуют о том, что его эффективность подобна таковой при применении диклофенака по 50 мг 3 раза в сутки или напроксена 500 мг 2 раза в сутки при ОА или РА и сопоставима/выше с напроксеном 1000 мг ежедневно при РА (CoIIantes E. et aI., 2002; Gottesdiener K. et aI., 2002; Leung A.T. et aI., 2002; Matsumoto A.K. et aI., 2002).

Люмиракаксиб. В отличие от других коксибов, люмиракоксиб – слабокислый структурный аналог фенилуксусной кислоты, подобный диклофенаку. Из коксибов, известных на сегодняшний день, этот состав – наиболее селективный ингибитор ЦОГ-2 (соотношение ЦОГ-2/ЦОГ-1 составляет 500), он имеет очень короткий период полураспада (3-6 ч) (Lyseng-WiIIiamson K.A., Curran M.P., 2004; Novartis PharmaceuticaIs Corporation Lumiracoxib,

Данные РКИ свидетельствуют, что люмиракоксиб в дозе 100-400 мг ежедневно эффективен при ОА и РА (Geusens P. еt aI., 2004; Lyseng-WiIIiamson K.A., Curran M.P., 2004; Tannenbaum H. еt aI., 2004) и имеет значительно более низкий риск серьезных ГИ-осложнений, чем неселективные HПBП.

ЖEЛУДGЧHG-KИШEЧHAЯ БEЗGПAGHGGTb

Коксибы были разработаны в целях снижения частоты серьезных ГИ-осложнений, характерных для неселективных HПBП. Основные факторы риска HПBП-аccoциирoванныx язвенных осложнений показаны в табл. 2 (GabrieI S.E. et aI., 1991; Garcia Rodriguez L.A., Jick H., 1994; SiIverstein F.E. et aI.,

-r _ /-г______ о

Результаты недавнего систематического обзора 43 исследований с участием более чем 1,3 млн пациентов, принимающих неселективный НПВП в течение как минимум 2 мес, свидетельствуют, что у 1 из каждых 5 пациентов развивались язвы, обнаруживаемые эндоскопически, у 1 из 70 — клинически манифестирующие, у 1 из 150 — кровотечение или перфорация, а 1 из 1200 умирал (Тгатег М.Р. е1 а1., 2000). У большинства пациентов, принимавших неселективный НПВП, у которых развились серьезные ГИ-события, не было клинической симптоматики вплоть до развития события.