Автореферат и диссертация по медицине (14.00.32) на тему: Функциональное состояние организма при гипербарической оксигенации, дозированной по парциальному давлению кислорода
Автореферат диссертации по медицине на тему Функциональное состояние организма при гипербарической оксигенации, дозированной по парциальному давлению кислорода
На правах рукописи
ЧЕРНОВ Василий Иванович
ФУНКЦИОНАЛЬНОЕ СОСТОЯНИЕ ОРГАНИЗМА ПРИ ГИПЕРБАРИЧЕСКОЙ ОКСИГЕНАЦИИ, ДОЗИРОВАННОЙ ПО ПАРЦИАЛЬНОМУ ДАВЛЕНИЮ КИСЛОРОДА
14.00.32- авиационная, космическая и морская медицина
диссертации на соискание ученой степени кандидата медицинских наук
Работа выполнена в Военно-медицинской академии имени С.М.Кирова Научный руководитель:
доктор медицинских наук профессор Кулешов Виктор Иванович Официальные оппоненты:
доктор медицинских наук профессор Апчел Василий Яковлевич доктор медицинских наук профессор Советов Владимир Игоревич
Ведущее учреждение - ГУЛ НИИ морской и промышленной медицины
Защита диссертации состоится «_»_2004 г. в_часов на
заседании диссертационного совета Д.215.002.03 при Военно-медицинской академии им.С.М.Кирова (194044, Санкт-Петербург, ул.Лебедева, 6).
С диссертацией можно ознакомится в фундаментальной библиотеке Военно-медицинской академии им. СМ. Кирова
Автореферат разослан «_»_2004 года
Ученый секретарь диссертационного совета доктор медицинских наук профессор Андрей Александрович Благинин
ОБШДЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ
Актуальность проблемы. В современной медицине при целом ряде заболеваний для активизации восстановительных процессов широко используется насыщение тканей кислородом под повышенным давлением (Бураковский В.И. с соавт., 1974; Сапов И.А. с соавт., 1980; Ефуни С.Н., 1986; Кулешов В.И., Левшин И.В., 2001). Подводная и авиационная медицина использует метод гипербарической оксигенации (ГБО) для сохранения, повышения работоспособности и реабилитации моряков и летчиков (Жеглов В.В. с соавт., 1990; Кудряшова Н.А., Киселев CO., 1997, 2003; Кулешов В.И. с соавт., 2000).
Вопрос о дозировании при ГБО весьма актуален. Можно выделить две основные тенденции в определении дозы ГБО. Первая основывается на нозологическом подходе, вторая, более поздняя «перестраховочная», учитывая возможные токсические эффекты ГБО, ориентируется на малые дозы, особенно у тяжелых больных. Разработка подхода к выбору дозы оптимальной лечебной гипероксии является наиболее актуальным вопросом гипербарической физиологии и медицины.
В основе определения дозы ГБО лежат известные данные о различной чувствительности к токсическому действию ГБО в зависимости от филогенетических . данных индивидуумов, циркадных . ритмов, медикаментозного фона, особенностей течения заболевания (Кулешов В.И., 1991; Рафиков A.M., 1992; Воробьев К.П., 1996; Кулешов В.И., Левшин И.В., 2001).
Существуют индивидуальные различия в чувствительности и устойчивости к действию гипербарического кислорода. Тем не менее, в повседневной практике, при проведении сеансов гипербарической оксигенации, используются преимущественно эмпирически подобранные дозы кислорода, которые не всегда эффективны, а иногда и опасны для здоровья и жизни пациентов (Ненашев А.А. с соавт., 1977; Ефуни С.Н. с соавт., 1977, 1986; Гончар Д.И., Русских Ю.Н., 1986; Шептыкин О.М., 1989; Зайцев B.C., 1990; Егорова Т.М., 1999). Повышение эффективности и безопасности ГБО многие исследователи связывают с индивидуализацией режимов оксигенации, с определением оптимальных разовых и курсовых доз сжатого кислорода для каждого пациента (Ефуни С.Н. с соавт., 1986; Петровский Б.В. с соавт., 1987; Ермоленко Ф.М. с соавт., 1989; Медведев Л.Г., 1990; Кулешов В.И., 1991; Казанцева Н.В., 1996; Кулешов В.И.. Левшин И.В., 2001). Однако, имеются лишь единичные работы, в которых обосновывались бы критерии выбора оптимальных индивидуальных доз гипербарического кислорода и исследовались реакции организма здоровых и больных на кислород непосредственно в процессе сеансов ГБО (Сапова Н.И., Кулешов В. И., 1990;
РОС. НАЦИОНАЛЬНАЯ! БИБЛИОТЕКА |
Таким образом, проблема оптимизации дозирования ГБО до настоящего времени не решена и довольно остро поставлена на VI-й Всероссийской научно-практической конференции: «Актуальные вопросы применения гипербарической оксигенации в хирургии, травматологии и ортопедии» (Курган, 2002) и 5-й Всеармейской научно-практической конференции "Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых, больных и пораженных" (Санкт-Петербург, 2003). .
Оптимальная доза должна нести максимально благоприятный эффект, например, биоэнергетический, репаративный, детоксический и др. (Ефуни С.Н. с соавт., 1986; Саренко В.Н., 1991; Кулешов В.И., 1991,1996; Казанцева Н.В., 1996) и находиться в пределах устойчивости организма, т.е. при этой дозе организм получает максимальное количество кислорода, еще не приводящее к его токсическому действию - патологии (Кулешов В.И., 1991; Кулешов В.И., Левшин И.В., 2001). В этом плане проблема исследования реакций организма, т.е. механизмов, при физиологическом и токсическом действии сжатого кислорода является весьма актуальной. На наш взгляд, исследуемые механизмы и выявляемые при этом закономерности представляют собой физиологические основы нормирования кислорода при ГБО. С эволюционной позиции адаптации животного мира к гипероксии (Селивра А.И., 1990, 1996) решение этой проблемы целесообразно проводить на клеточном, системном и организменном уровнях. При этом, в связи с различной чувствительностью и устойчивостью человека к токсическому действию кислорода (Wod I.D., 1975; Кларк Дж.М., 1988), необходимо индивидуальное нормирование, т.е. определение индивидуальных оптимальных доз кислорода.
Разработка физиологических основ нормирования кислорода и конкретных критериев подбора индивидуальных оптимальных доз кислорода при ГБО принесет несомненную пользу в деле сохранения работоспособности, здоровья человека и лечении заболеваний.
Цель работы - исследовать функциональное состояние организма при гипербарической оксигенации, дозированной по парциальному давлению и на основании полученных результатов обосновать принципы индивидуального нормирования кислорода для реабилитации и лечения.
1. Исследовать механизмы физиологического и токсического действия сжатого кислорода на клеточном, системном и организменном уровнях при рО2, равном 0,15; 0,20; 0,25; 0,30 и 0,35 МПа и постоянной экспозиции - 45 минут.
2. Исследовать индивидуальные особенности реакций организма на дозированный сжатый кислород в зависимости от величины рО2.
3. Определить и сравнить лечебную эффективность курсового применения гипербарического кислорода в различных дозах на фоне медикаментозной терапии у больных стабильной стенокардией II-III ФК.
4. Осуществить прогноз эффективности комплексного лечения с использованием индивидуальных оптимальных доз кислорода при ГБО у больных стабильной стенокардией II-III ФК по уровню коронарного резерва, определяемого при чреспищеводной электростимуляции.
Основные положения, выносимые на защиту:
1. При гипербарической оксигенации понижается уровень функционирования органов и систем организма. По мере увеличения дозы кислорода за счет роста рО2 при одной и той же экспозиции повышается уровень функционирования органов и систем организма, что свидетельствует о токсичности дозы. В эту стадию увеличивается концентрация глюкозы, нарушается синтез и активизируется распад белков, нарушается проницаемость цитоплазматической мембраны
2. Дозы кислорода; используемые в настоящее время в практике гипербарической оксигенации, не являются оптимальными для всех пациентов. Учет индивидуальной устойчивости организма к сжатому кислороду позволяет оптимизировать дозу, величина которой по парциальному давлению кислорода варьирует в пределах 0,15 - 0,30 МПа, при постоянной экспозиции 45 минут. Индивидуальную оптимальную дозу кислорода обусловливают фенотипические особенности организма, включающие его функциональное состояние.
3. Реакция гипофиза на гипербарический кислород более активна, чем внутренняя секреция щитовидной и поджелудочной желез. Определение активности N-ацетилтрансферазы позволяет прогнозировать индивидуальную устойчивость человека к токсическому действию гипербарического кислорода.
4. Эффективность комплексного лечения больных стабильной стенокардией Н-Ш ФК повышается при использовании индивидуальных оптимальных доз кислорода в процессе гипербарической оксигенации. При этом искомую эффективность целесообразно прогнозировать по уровню коронарного резерва, определяемому с помощью функциональной пробы — чреспищеводной электростимуляции предсердий.
Научная новизна исследования. В процессе исследования получен ряд новых данных о реакциях систем организма на кислород при различном парциальном давлении. По изменению функционального состояния организма определена чувствительность и устойчивость системы при токсической "передозировке" кислорода за счет увеличения рО2 Впервые
выявлено, что при физиологическом действии кислорода уровень регуляторных белков достоверно снижается, а при токсическом - возрастает.
В работе дана трактовка разнонаправленное™ показателей функционального состояния организма у разных людей при одной и той же дозе кислорода в зависимости от типа ацетилирования организма.
Исследовано влияние различных по парциальному давлению доз гипербарического кислорода на фазовую структуру сердечного цикла и вегетативную регуляцию сердечного ритма по данным мониторинга поликардиограммы и ритмокардиограммы.
Впервые получены данные о том, что у больных стабильной стенокардией напряжения П-Ш ФК снижается устойчивость организма к действию гипербарического кислорода, доказана высокая эффективность использования ГБО в индивидуальных оптимальных дозах в их комплексном лечении.
Практическая значимость работы. Материалы исследования используются в лекциях и на практических-занятиях на I, II, IV, V и VI факультетах ВМедА. Физиологическими основами нормирования кислорода и приемами определения индивидуальной оптимальной дозы кислорода руководствуются в практике отделений и кабинетов гипербарической оксигенации академии и лечебных учреждений Санкт-Петербурга. Разработана и апробирована методика индивидуального дозирования кислорода, позволяющая повысить эффективность и безопасность применения ГБО в комплексной терапии заболеваний. Методика дает возможность врачу-баротерапевту объективно оценить адекватность дозы кислорода, обнаружить ранние признаки его передозировки на стадии, когда пациент чувствует себя еще удовлетворительно, и своевременно скорректировать режим ГБО.
Апробация. Основные положения диссертации опубликованы в 38 печатных работах.
Материалы диссертации доложены и обсуждены на 2-й Всеармейской научно-практической конференции "Режимы оксигенобаротерапии в комплексном лечении и реабилитации раненых, больных и пораженных" (СПб, 1994), научно-практической конференции "Военно-профессиональная работоспособность специалистов флота в экстремальных условиях" (СПб, 1995), Международном конгрессе "Физическая культура, спорт и здоровье нации" (СПб, 1996), Всероссийской научной конференции "Неотложная кардиология: достижения и перспективы" (СПб, 1996), И-й Всероссийской научно-практической конференции: "Клинические проблемы гипербарической медицины" (М., 1996), 3-й, 4-й и 5-й Всеармейских научно-практических конференциях "Баротерапия в комплексном лечении и
реабилитации раненых, больных и пораженных" (СПб, 1997, 2000, 2003), VIII international meeting on high pressure biology (Moscow, 2003).
Результаты исследования отражены в руководстве к практическим занятиям по физиологии подводного плавания и пяти официальных документах:
1. Методические указания: "Реабилитация личного состава кораблей в плавании и на берегу" // Л.: Б.и., 1993 г. - 110 с.
2. Методические рекомендации по определению и прогнозированию индивидуальной оптимальной дозы кислорода при комплексном лечении и реабилитации раненых, больных и пораженных // Воен. мед. академия, Б.и., СПб, 1998 г. 12-с.
3. Методические рекомендации по применению неспецифических методов повышения устойчивости людей к декомпрессионной болезни // Воен. мед. академия, Б.и., СПб, 1999 г. 20 - с.
4. Методические рекомендации- «Гипербаротерапия при острых патологических состояниях у личного состава подводных лодок в автономных походах» // Воен. мед. академия, Б.и., СПб, 2003 г. 26 - с.
5. Методические рекомендации по определению индивидуальной устойчивости людей к факторам гипербарии // Воен. мед. академия, Б.и., СПб, 2003 г.-17 с.
Получен патент N 2147856 от 27 апреля 2000 г. на изобретение: «Способ проведения оксигенобаротерапии в барокамерах с автономной системой дыхания».
Реализация работы. Разработана инструкция по определению индивидуальной оптимальной дозы кислорода при гипербарической оксигенации.
Практические рекомендации, полученные в настоящем исследовании, внедрены и используются в научной, лечебно-диагностической и учебной работе в клиниках Военно-медицинской академии, на кафедре физиологии подводного плавания и кафедре морской и подводной медицины Санкт-Петербургской медицинской академии последипломного образования.
Объем и структура работы. Материалы диссертации изложены на 185 страницах, иллюстрированы 19 таблицами, 6 рисунками.
Объем и структура диссертации.
Диссертация состоит из введения, пяти глав (обзора литературы, описания материалов и методов исследования, данных собственных исследований и обсуждения результатов), выводов, практических рекомендаций и списка литературы, содержащего 220 отечественных и 54 зарубежных источника, а также 3 приложений.
МАТЕРИАЛЫ И МЕТОДЫ ИССЛЕДОВАНИЯ
Исследование механизмов действия дозированного по парциальному давлению кислорода проведено с участием 16 одних и тех же здоровых мужчин в возрасте 22-24 лет и в клинических испытаниях с участием 39 больных, которые были разделены на три группы. Для решения задач, поставленных в исследовании, было выполнено 10 серий испытаний. Общая характеристика испытаний представлена в таблице 1.
№№ испытаний Содержание Используемые методики Число испытуемых
1 Выявление механизмов дозированного действия сжатого кислорода на - разных уровнях функционирования организма при ГБО рСЬ-0,15, 0,20. 0.25, 0.30 и 0.35 МПа экспозиция 45 минут -
11 Влияние ГБО на гемодинамику, рОг-0,15. 0,20. 0.25, 0,30 и 0,35 МПа, экспозиция - 45 минут Пульсометрия, АДлоКороткову, УОС по Старру, МОК, ритмокардиография 16
1Z Влияние ГБО на аэробную способность организма, рОг - 0,15, 0.20.0,25,0,30 и 0,35 МПа, экспозиция - 45 минут Велоэртометрия, пульсометрия, прямое определение МПК 16
13 Влияние ГБО на систему крови, рОг -0,15, 0,20, 0.25, 0,30 и 0,35 МПа, экспозиция - 45 минут
131. , i Красные форменные элементы Определение общего количества эритроцитов, числа зхиноцитов, коэффициента кислотной устойчивости мембраны эритроцита 10
/ ' 132. Обмен веществ 11 биохимтеских методик с помощью автоматического анализатора «Техникон». Электрофоретический метод определения альбумина, си, а?-, у- глобулинов, а-, пре-0 и ¡5-липолротеидов, хиломикронов) Определение концентрации И - белков 10
133 Состояние про- и энтиоксидантнои систем Активность СОД, каталазы, СПА, содержание ВЭГ, Ре2', церулоплазмина трансферрина интенсивность ХЛ 1 так плазмы 10
№№ испытаний Содержание Используемые методики Число испытуемых
134 Содержание гормонов 1 Радиоиммунопогическии метод определения Тэ. Т«, пролакгона, кортизона, инсулина, прогестерона. Проба с сульфадимезином на активность М-ацетилтрансферазы 10
2 Исследование эффективности лечения больных стабильной стенокардией «традиционными» дозами гапербарическога кислорода, рОг 0,15 МПа, экспозиция 45 мин, 10 сеансов Чреспищеводная электростимуляция предсердий*. велозргометрия*, эхокардиофафия', поликардиография, ритмокардиография 12 , ■
3 Исследование эффективное™ лечения больных стабильной стенокардией нарастающими от сеанса х сеансу дозами гипербарического кислорода, от рОг 0,12 до 0,20 МПа, экспозиция 45 мин Чреспищеводная злектростимуляция предсердий*. велозргометрия*, эхокардиотрафия*, поликардиофафия, ритмокардиография 15 ,
4 Исследование эффективности лечения больных стабильной стенокардией индивидуальными дозами гипербэрического кислорода Чреспищеводная электростимупяция предсердий*. велозргометрия*, эхокардиофафия', поликардиофафия, ритмокардиофафия 12
Всего 10 серий испытании 45 методик 55
'Обследование испытуемых проводилось в клинике обшей терапии №1 академии совместное АБШайденко.
Сеансы ГБО проводились в специально оборудованной для исследования и лечения многоместной камере высокого давления - ПДК-2 (Сапов И.А. с соавт., 1986), в ряде случаев с применением дыхательной системы в нашей модификации (Чернов В.И. с соавт.; 2000). Регистрация показателей осуществлялась: контрольная - непосредственно перед началом сеанса ГБО, непрерывно в процессе сеанса с помощью приборов, находящихся вне барокамеры и определяющих показатели через вводы, а также на 45-й минуте сеанса в барокамере. Кровь из пальца и вены забирали до и на 45-й минуте сеанса ГБО.
Всем больным проведено комплексное обследование, включавшее анализ клинических проявлений ИБС, велоэргометрию, чреспищеводную электростимуляцию предсердий, эхокардиографию с допплерографией, поликардиографию и ритмокардиографию.
Математическая обработка результатов исследования проводилась на ПЭВМ с использованием пакета прикладных программ STATGRAPHICS. Достоверность разницы средних значений показателей рассчитывали с
помощью меритерия Стьюдента для связанных и несвязанных выборок. Табличные данные представлены в виде среднего арифметического значения и величины средней ошибки средней х±т. Из методов многомерного статистического анализа использовали корреляционный, многофакторный, регрессионный и дисперсионный виды анализа.
РЕЗУЛЬТАТЫ СОБСТВЕННЫХ ИССЛЕДОВАНИЙ И ИХ ОБСУЖДЕНИЕ
При исследовании гемодинамики (1.1) выявлено достоверное урежение частоты сердечных сокращений при всех исследуемых дозах кислорода. Систолическое и пульсовое давление достоверно снизились при рО2 равном 0,15 МПа (с 114,2±3,7 и 40,2±3,3 до 106,0±4,0 и 34,0±4,0 мм рт.ст.), а при рО2 0,30-и 0,35 МПа достоверно повысились (с 114,2±3,7 до 123,3±7,0 и 122,6±6,8; с 40,2±3,3 до 45,0±5,4 мм рт.ст.). Диастолическое давление достоверно повысилось при рО2 0,30 и 0,35 МПа (с 74,0±2,9 до 78,3±3,8 и 81,6±6,0 мм рт.ст.). Ударный' объем сердца достоверно уменьшился при рО2 равном 0,35 МПа (с 63,9±3,1 до 59,8±6,3 мл). Произошло достоверное уменьшение МОК, при всех исследуемых дозах- ГБО, вегетативный индекс достоверно изменился при рО2 0,30 и 0,35 МПа (с -3,4± 1,2 до -39,0±4,6 и -53,8±6,2 %).
Полученные данные свидетельствуют о наличии закономерностей в сдвигах при возрастающей дозе кислорода - экономизации деятельности сердечно-сосудистой системы (развитие брадикардии, уменьшение вегетативного индекса, ударного объема сердца и минутного объема кровообращения), с элементами развития при экстремальных рО2 -декомпенсаторных расстройств (рост систолического, диастолического и пульсового артериального давления).
При индивидуальной оценке устойчивости организма к действию сжатого кислорода по систолическому и пульсовому артериальному давлению, следует отметить, что увеличение систолического и пульсового давления после его снижения при рО2 - 0,20 МПа отмечено у 4 испытуемых, при рО2 0,25 МПа - у 8, при рО2 0,30 МПа - у 14, а при рО2 0,35 МПа - у всей группы.
Если рассматривать МОК, то следует отметить, что его увеличение имеет место при рО2 0,20 МПа у трех испытуемых. Они наименее устойчивы к действию гипероксии, а оптимальное рО2 для них 0,15 МПа. У двух других МОК не увеличивается и при рО2 0,30 МПа - оптимальным для них является рО2 0,30 МПа.
На наш взгляд, наиболее чувствительные показатели к действию сжатого кислорода при ГБО систолическое и пульсовое артериальное давление, а также МОК - интегральный показатель центральной
гемодинамики, можно считать и наиболее информативными, позволяющими характеризовать физиологическое и токсическое действие кислорода.
Данные, полученные при комплексном ритмокардиографическом исследовании, свидетельствуют о том, что дозы ГБО при рО2 0,30-0,35 МПа в течение 45 мин оказывают неблагоприятное воздействие на организм большинства испытуемых. При более низких давлениях кислорода, оптимальное значение рО2 регламентируется индивидуальными особенностями организма.
Целью испытаний (1.2.) было исследование общих закономерностей и индивидуальных особенностей изменения аэробной способности организма Теоретической предпосылкой к ее апробации для определения оптимальной дозы кислорода стал тот факт, что элементы дыхательной цепи клетки, обладая высокой устойчивостью к кислороду, имеют хорошие резервные возможности усиления транспорта электронов и ускорения усвоения кислорода в условиях терапевтических режимов ГБО. Гипероксия влияет не только на заключительные стадии окисления, реализуемые через дыхательную цепь, но и на предшествующие им этапы окислительных превращений питательных веществ. Наиболее характерным из этих метаболических эффектов гипероксии представляется активация пентозофосфатного пути. Увеличивается количество окисляемой глюкозы с 19,6 до 40,6% (Уогап У.Р., 1979; КоуасЫсИ О.Б., На^ааМ N. 1981). Это значит, что в условиях гипероксии может увеличиваться аэробная способность организма. Аэробная способность организма исследовалась по оригинальной прямой методике (Кулешов В.И., 1991).
В результате исследования выявлено, что максимальное потребление кислорода достигло наибольшей величины при рО2 0,15 МПа (с 3981,3±79,5 до 4216,0±76,2 мл/мин). После дыхания сжатым кислородом под этим давлением существенно увеличился кислородный пульс с 21,7±0,6 до 23,1±О,5 уд/мин, величина которого удерживалась и при рО2 0,25 МПа. При большей дозе кислорода отмечено уменьшение этой величины.
Количество выдыхаемого СО2 при максимальной' " нагрузке практически повторяло динамику максимально потребляемого кислорода: достоверно увеличилось при рО2 0,15 МПа (с 4258,5±81,3 до 4427,4±56,Г мл/мин), а при больших давлениях кислорода уменьшалось, достигая минимума при наибольшем давлении. Изменения остальных показателей аэробной способности организма в зависимости от рО2 - не достоверны.
По видимому, при ГБО, в зависимости от дозы кислорода по рО2, в физиологическую стадию МПК увеличивается, а в токсическую уменьшается.
При индивидуальной оценке состояния аэробной способности организма после сеансов ГБО, исходя из выявленной закономерности явствует, что оптимальное парциальное давление кислорода при экспозиции
45 мин должно быть: рО2 0,15 МПа для семерых, наименее устойчивых испытуемых N1,3,5,8,11,13,15; 0,20 МПа-для троих N4,10,14; 0,25МПа -для N 2,6,7,12. Наиболее устойчивыми оказались N 9 и 16, для которых оптимальное pO3 - 0,30 МПа.
Показатели , аэробной способности организма, как имеющие объективную физиологическую основу для оценки благоприятного -неблагоприятного действия кислорода, т.е. валидные, оказались информативными для определения индивидуальной оптимальной дозы кислорода при гипербарической оксигенации. На наш взгляд, оценка аэробной способности организма может стать объективным базисным критерием для поиска других, более простых методик определения индивидуальной оптимальной дозы кислорода.
Исследование функционального состояния эритрона (1.3.) осуществлялось в капиллярной крови, при 10-кратном ее разведении изотоническим фосфатным буфером, содержащим 0,25% альдегидов (рН 7,2) с последующим заполнением герметизирующейся камеры до и после еженедельного дозированного дыхания кислородом в барокамере (рОг - 0,15; 0,20; 0,25; 0,30 и 0,35 МПа, экспозиция 45 минут)
Установлено, что достоверных изменений количества эритроцитов в периферической крови в зависимости от р02 не выявлено. При малых дозах гипербарической оксигенации (до 0,25 МПа) отмечалась тенденция к их уменьшению, а при больших дозах - к увеличению. Количество гемолизирующихся форм эритроцитов достоверно уменьшилось при рО2 0,15 МПа, достигая минимума при 0.25 МПа (с 0,35+0,06 до 0,16+0,09 х10"/л). При рО2 0,30 и 0,35 МПа отмечено достоверное увеличение числа гемолизирующихся форм эритроцитов (с 0,35+0,06 до 0,54+0,13 х10и/л).
Отмечается тенденция к уменьшению общего числа эхиноцитов по мере увеличения рСЬ до 0,25 МПа, При давлении 0,30 и 0,35 МПа их число достоверно увеличилось с 1,57+0,12 до 2,99+0,41 и 3,08+0,43х10и/л. Данное увеличение обусловлено достоверным ростом числа эхиноцитов - III и IV. Достоверное увеличение коэффициента кислотной устойчивости мембран эритроцитов для всей группы испытуемых начинается уже при рО2 0,15 МПа и последовательно возрастает при каждом испытании.
Полученные результаты свидетельствуют о гармонизации структуры мембран эритроцитов под действием малых доз сжатого кислорода. При рО2 до 0,20 МПа эхиноциты трансформировались в дискоциты, т.е. отмечался благоприятный физиологический эффект кислорода. По мере повышения его парциального давления (с 0,30 МПа), напротив, отмечалась лабилизация клеточных мембран. Этому сопутствовало уменьшение их функционального потенциала к сохранению обычной дискоидной формы.
При индивидуальной оценке функционального состояния красных форменных элементов следует отметить, что наименее устойчивым к
токсическому действию кислорода является испытуемый N4, его оптимальное рО2 0,15 МПа; оптимальным рО2 0,20 МПа оказалось для N2, 7, 9, 10, а оптимальным рО2 0,25 МПа - для N1, 3, 5, 6, 8 испытуемых. Для трактовки полученных результатов проведено дополнительное исследование. Изучено, как влияет in vitro рО2 0,7 МПа, экспозиция 30 и 60 минут, на ультраструктуру эритроцитов человека в условиях "клеточного стресса" в 0,514 М растворе натрия хлорида.
При увеличении дозы сжатого кислорода, наблюдалось усиление патогенного трансформирующего эритроциты эффекта солевого раствора, что свидетельствует о нарушении структуры мембраны эритроцита при токсических дозах кислорода. Позитивное же состояние функции эритрона является критерием физиологического действия кислорода, позволяющим определять индивидуальную оптимальную дозу кислорода. При определении индивидуальной чувствительности к кислороду наиболее информативным показателем функционального состояния эритрона стало количество эхиноцитов в периферической крови.
В результате исследования (1.4) выявлены следующие достоверные функциональные биохимические сдвиги: концентрация глюкозы достоверно увеличилась при рО2 0,15; 0,30 и 0,35 МПа (с 4,60±0,16 до 4,96±0,13, 5,16±0,20 и 5,51 ±0,15 ммоль/л). Содержание общего белка достоверно уменьшалось после сеансов ГБО при рО2 0,25, 0,30 и 0,35 МПа (с 76,8±0,17 до 74,1 ±1,11 г/л). Изменение ферментного состава плазмы крови характеризовалось достоверным снижением активности щелочной фосфотазы при рО2 0,15 и 0,20 МПа (с 69,6±2,3 до 68,6±2,5 и 67,3±2,4 мкмоль/л), а при рО2 0.30 и 0,35 МПа достоверным повышением ее активности (с 69,6±2,3 до 71,9±2,08 и 76,5± 1,8 мкмоль/л).
Уровень калия достоверно снизился при рО20,15 и 0,20 МПа (с 4,2±0,05 до 4,0±0,08 ммоль/л), но уже при а рО2 равном 0,35 МПа его количество достоверно увеличилось (до 4,4±0,03 ммоль/л). Количество натрия достоверно уменьшилось при рО2 0,15 с 144,5±0,7 до 137,6±0,9 ммоль/л. Количество АлАТ, АсАТ, общего билирубина, креатинина и азота мочевины при всех рО2 динамики не имело.
При рО2 0,35 МПа концентрация альбумина достоверно уменьшилась с 61,3±О,7 до 59,4± 1,3%, а концентрация 0-глобулинов достоверно повысилась с 10,3±0,56 до 13,2±О,59%. Изменения других белковых фракций были не достоверными. '
Содержание R-белков при рО2 0,20 МПа достоверно понизилось с 10,2±0,4 до 10,6±0,5 log2, а при рО2 0,30 и 0,35 МПа достоверно повысилось (до 9,9±0,3 и 9,3±0,3 log2).
Отмеченное увеличение количества глюкозы при рО2 0,15 МПа, возможно, происходило за счет стрессовой реакции организма с повышением активности симпатико-адреналовой системы. На наш взгляд, отмеченный
сдвиг - благоприятный, повышающий энергообеспеченность организма. Активации этого процесса, кроме того, придается защитное значение от избыточного давления кислорода (Лабори А., 1970), так как при этом образуется НАДФ.Н, который в свою очередь участвует в регенерации восстановленного глютатиона, необходимого для восстановления активности ферментов (Bassett D.Y., Fisher A.B., 1979). При рО2 0,20 и 0,25 МПа (второй и третий сеанс, без катехоламинового следа) отмечается тенденция к снижению концентрации глюкозы, свидетельствующая о благоприятном действии кислорода на окислительное фосфорилирование, что соответствует физиологической стадии действия кислорода. Увеличение концентрации глюкозы при рО2 0,30 и 0,35 МПа происходит, предположительно, уже за счет истощения ферментативных метаболических систем, обеспечивающих ее усвоение.
Усиление окислительно-восстановительных и метаболических процессов в условиях гипероксии вело к уменьшению количества общего белка после сеансов ГБО начиная с рО2 0,25 МПа. Происходит это, с одной стороны, за счет распада его до аминокислот посредством гидролиза с помощью тканевых протеиназ, с другой - за счет катаболизма альбуминов, наличия гиперлипопротеинемии, стимуляции иммунитета за счет гамма-глобулинов (Панин А.В., 1960). Фазовая динамика изменения количества ЩФ обусловлена, по-видимому, ее активацией в результате взаимодействия с активными формами кислорода, генерированными в процессе перикисного окисления липидов, а при рО2 0,35 МПа, уже в связи с нарушением проницаемости клеточных мембран гепатоцитов.
С нарушением проницаемости мембран и дисфункцией К+, Na+ насоса при кислородной интоксикации (Лабори А., 1970), а также возможным нарушением канальцевой реабсорбции, в сыворотке увеличивается концентрация К*. Уменьшение Na+ при рО2 0,15 МПа связано, по-видимому, с усилением почечной фильтрации и уменьшением реабсорбции катионов.
Изменения белкового обмена наступили при рО2 0,25 МПа и на этом уровне удерживались при большей степени гипероксии. Наибольшие изменения фракций белка соответствовали действию максимальной дозы кислорода. Обратная зависимость уровня R-белков от парциального давления кислорода в биологических жидкостях организма обусловлена, возможно, принадлежностью R-белков к ферментам, регулирующим в среде уровень активного кислорода (Кульберг А.Я., 1990). Как известно, избыток субстрата (кислорода) служит ингибитором каталитической активности фермента. Обладая супероксиддисмутазной активностью, R-белки снижают в них содержание активного кислорода и, тем самым, опосредованно повышают вязкость клеточной мембраны. Изучение метаболизма клеточных рецепторов свидетельствует о том, что какие-либо первичные изменения
физиологии клетки проявляются, а первую очередь, в ускорении обмена рецепторных белков в целом, или, по меньшей мере, в ускорении их катаболитного распада (Кульберг А.Я., 1987). Очевидно поэтому, нарастание содержания Я-белков первоначально в фокусе патологического процесса служит наиболее ранней манифестацией проявления самого процесса вне какой-либо зависимости от причины породившей процесс. В нашем исследовании достоверное увеличение количества Я-белков отмечается для группы испытуемых при рО2 0,30 и 0,35 МПа.
При анализе индивидуальных показателей метаболических процессов следует отметить их достаточно широкую вариабельность. Это обстоятельство предопределено испытываемой "дозой" кислорода: дотоксической - начальнотоксической. Вероятнее всего, при такой интенсивности воздействия кислорода * под повышенным давлением не происходит глубоких структурных нарушений, в частности необратимых повреждений клеточных мембран. Но уже при этой дозе возможно нарушение их функций, хотя значимых патологических изменений со стороны ЦНС и легких не выявляется. В конкретных условиях исследования, за пределами физиологической зоны развивается общетоксическая форма отравления О2, характеризуемая дисфункцией метаболизма клеток (Лабори А., 1970). Это приводило к заметным изменениям метаболического статуса организма. Часть исследуемых показателей оказалась неинформативной. Проявлением токсического действия считали неблагоприятную направленность изменений после улучшения названных показателей. Предыдущую по р02 дозу расценивали как оптимальную (максимально оксигенирующую, но не приводящую к диагностируемой кислородной интоксикации). В целом оптимальной для испытуемого считали ту дозу, при которой совпадали оптимальные парциальные давления кислорода не менее чем по трем биохимическим показателям. В соответствии с указанным подходом выявлено, что физиологическая доза кислорода в пределах р02 0,20 МПа у трех испытуемых (N3, 4, 9), а в пределах рО2 0,25 МПа - у семи испытуемых (N1, 2, 5,6, 7, 8, 10); рО2 0,30 и 0,35 МПа ни для одного испытуемого не являются оптимальными.
Таким образом, под действием гипербарического кислорода изменились все виды обмена веществ. В физиологическую стадию активизировался углеводный обмен, анаболические процессы в белковом обмене превалировали над катаболическими, стабилизировалась проницаемость мембран клеток, оптимальным стал ионный обмен клеток, Я-белки активно регулировали уровень активного кислорода в клетке, препятствуя прогрессирующей пероксидации. В токсическую стадию в сыворотке увеличилась концентрация глюкозы, нарушился синтез и увеличился распад белков, увеличилась активность щелочной фосфатазы и
концентрация натрия, уровень Я-белков повысился, что свидетельствует о гипероксической гипоксии клетки и нарушении проницаемости цитоплазматической мембраны.
Отмеченные два комплекса сдвигов, на наш взгляд, являются критериями физиологического и токсического действия кислорода. Изменения обмена веществ у испытуемых имели индивидуальные особенности: одинаковые по направленности изменения в процессе ГБО развиваются при различных рО2 Их целесообразно учитывать при индивидуальной оценке устойчивости человека к токсическому действию кислорода.
В результате исследования состояния про- и антиоксидантной систем (1.5.) выявлено достоверное уменьшение активности супероксиддисмутазы (СОД) при максимальном рО2 0,35 МПа с 4,15±0,37 до 2,40±0,30 едУмг. Каталаза мембран эритроцитов уменьшилась уже при рО? 0,15 МПа (с 129,85+5,55 до 113,27±7,54 ед/мг), а в дальнейшем имела тенденцию к увеличению по мере повышения рО2. Содержание внеэритроцитарного гемоглобина в плазме крови, достигшее минимальных значений. под-влиянием рО2 0,25 МПа (с,29,13±2,41 до 26,12±2,80 мг %), вновь достоверно увеличилось, достигая максимума при рО2 0,35 МПа (38,35±3,14 мг %). Суммарная пероксидазная активность (СПА), как и интенсивность хемилюменисценции плазмы крови (ХЛ) были максимальными при рО2 0,2 МПа (3,038±0,65 и 1,20±0Д5 отн.ед.) и достигли исходных значений под влиянием рО2 0,35 МПа
Полученные данные свидетельствуют о покидании СОД клеток (преимущественно старых, функционально слабоактивных) вследствие повышения деструкции и проницаемости мембран по мере увеличения дозы кислорода. Увеличение каталазной активности при рО2 0,15 МПа предопределяет максимальную продукцию Н2О2 при этой дозе. Повышение пероксидазной активности и увеличение интенсивности хемилюминесценции плазмы крови при рО2 0,20 МПа обусловлено, прежде всего, ослаблением антирадикальной системы плазмы. Уменьшение величин этих показателей при больших дозах свидетельствует о подавлении пероксидации в плазме антиоксидантами, вышедшими из клеток.
Таким образом, при рО2 0,2 МПа достигается пороговая величина пероксидации плазмы - страдают мембраны клеток, в результате чего повышается их проницаемость. Антирадикалами, вышедшими из клетки, нейтрализуется пероксидация плазмы. При рО2 0,35 МПа истощается СОД мембран эритроцитов. При этом наиболее чувствительным показателем первичного , пероксидативного стресса является каталаза мембран эритроцитов. Малое число достоверных изменений свидетельствует о том, что популяция клеток крови не равноценна по индивидуальной устойчивости к деструктивным эффектам свободнорадикальных реакций. Наименьшим
уровнем антиоксидантной защиты обладали "старые" клетки, клетки с дефектами мембран и ферментативных систем. Именно они являются основной мишенью окислителей. В результате их гибели и деструкции возникает комплекс про- и антиоксидантов, соотношение между которыми определяется функциональным типом клеток (Гуськов Е.П., Лукаш А И., 1989). Устранение части старых и дефектных клеток, сопровождаемое активацией гемолиза, может быть одним из позитивных факторов гипербарической оксигенации, что и имеет место при малых дозах кислорода, используемых в нашем исследовании. Умеренно
активизировалась прооксидантная система и соответственно ей -антирадикальная защита плазмы, за счет выхода антиоксидантов из клетки. При максимальных дозах, на наш взгляд, сохранялось состояние суперкомпенсации, т.к. в условиях воздействия на организм максимальных рO2 по данным СПА и ХЛ фазно ингибировались свободнорадикальные процессы, активность которых была минимальной при рО2 0,15 МПа. В остальном же показатели про- и антирадикальных систем колебались на уровне, практически мало отличаемом от исходного. Этот факт свидетельствует о достаточно мощной антиоксидантной защите организма, неисчерпаемой при исследуемых дозах кислорода.
Отсутствие при использовании большинства доз кислорода достоверных сдвигов показателей свидетельствует не только о не выраженности динамики, но и о случайности приведенных величин, обусловленных индивидуальными отличиями показателей отдельных испытуемых. Тем не менее, учитывая выявленные нами закономерности изменений показателей про- и антиоксидантной систем, определены индивидуальные оптимальные дозы кислорода по каждому и по совокупности показателей. Следует отметить "монотонность" значений оптимальных рО2: 5 - 0,20 МПа и 5 - 0,25 МПа.
Таким образом, при исследуемых дозах О2 активизировалась антирадикальная защита организма за счет внутриклеточной и внеклеточной фракций настолько, что снижалась суммарная пероксидазная активность и интенсивность хемилюминесценции плазмы крови, несмотря на увеличенное рО2 до 0,35 МПа. Тем не менее, при комплексном исследовании этих процессов можно ориентировочно определить более или менее устойчивых индивидуумов к токсическому действию кислорода.
В результате исследования (1.6.) выявлено отсутствие достоверных изменений концентрации Tз, X, и пролактина между данными контролен для группы в целом. Содержание кортизола достоверно увеличилось в контроле перед ГБО при рО2 0,25, 0,30 и 0,35 МПа (с 336,2±37,1 до 414,8±30,3; 473,7±40,6 и 459,8±55,9 ммоль/л), а инсулина - при рО2 0,35 МПа (с 9,9±1,9 до 18,1± 3,6 мкЕд). Полученные данные свидетельствуют о том, что после воздействия предыдущей дозы кислорода и через неделю остается
«кислородный след». Данные, полученные в этот день перед сеансом ГБО, не могут быть чистым контролем, т.к. имеют «наслоение» предыдущего сеанса. Концентрация пролактина достоверно увеличилась после воздействия ГБО практически при всех дозах кислорода. Однако, при рО2 0,35 МПа имело место ее достоверное снижение по сравнению с рО2 0,30 МПа с 571,3+83,2 до 426,9+63,3 мк МЕ/мл. Содержание кортизола достоверно уменьшилось после сеанса ГБО при рО2 0,30 МПа (с 473,3+40,6 до 390,1+43,3 ммоль/л), а инсулина с рО2 0,20 и 0,25 МПа (с 10,6+1,7 до 6,7+а и 8,6+2,7 мкЕд).
- После определения природной адаптоспособности по активности фермента К-ацетилтрансферразы, испытуемые распределены на две группы ацетиляторных фенотипов (Буловская Л.Н, с соавт., 1990): быстрые (п=4) и медленные (п=6). У "быстрых", легкоадаптируемых, концентрация Т3 в контроле достоверно увеличилась к четвертому сеансу, а далее имела тенденцию к возвращению до уровня исходной величины. Содержание Т4 в контроле достоверно увеличилось к третьему сеансу и на этом уровне оставалось до окончания исследований. Следовательно, указанные контроли также имеют, «кислородный след» и не могут быть истинными. Статистически значимых изменений концентрации Т4 у "медленных" ацетиляторных фенотипов не выявлено. После каждого сеанса ГБО содержание Т3 и Т4 в сыворотке крови изменялось несущественно как для группы в целом, так и для "легко - и трудноадаптируемых".
Концентрация пролактина у "быстрых" ацетиляторов после ГБО достоверно увеличилась при всех рО2. Однако при рО2 0,35 МПа отмечалось достоверное уменьшение его концентрации по сравнению с испытанием при рО2 0,30 МПа (с 741,0+69,9 до 548,0+76,8 мкМЕ/мл). У "медленных" ацетиляторов пик концентрации гормона достигнут после ГБО при рО2 0,15 МПа (с 116,7+20,8 до 494,5+62,3 мкМЕ/мл). В дальнейшем, его содержание пролактина достоверно снижалось. При всех дозах кислорода содержание пролактина у легкоадаптируемых до и после ГБО было достоверно выше, чем у трудноадаптируемых. Кортизол в контроле достоверно повышался как у "быстрых", так и у "медленных" ацетиляторов. При рО2 0,35 МПа у легкоадаптируемых испытуемых отмечено достоверное увеличение содержания кортизола (с 385,5+66,6 до 549,9+48,8 ммоль/л), в то время как у трудноадаптируемых при рО2 0,30 и 0,35 МПа имело место его достоверное снижение (с 452,7+54,8 до 319,8+40,6 и с 467,0+36,5 до 304,4+72,2 ммоль/л).
Полученные результаты свидетельствуют об индивидуально различной, но, как правило, более активной реакции на гипербарический кислород гипофиза по сравнению с "периферическими" железами внутренней секреции. После сеанса ГБО (0,20 МПа) в течение одной недели остается «трийодтирониновый» и «тироксиновый» след. Полученный факт
является обоснованием курсового применения ГБО и использования парциальных давлении кислорода в зависимости от гипо- или гиперфункции щитовидной железы.
Достоверное повышение уровня пролактина после каждого сеанса свидетельствует о стимуляции анаболических процессов в организме; более активно они проходят у легкоадаптируёмых, т.к. его содержание у них достоверно выше как до сеансов, так и после сеансов. У трудноадаптируемых при рО2 0,30 и 0,35 МПа уменьшение степени повышения пролактина может способствовать нарушению осмотического равновесия, потере К+ и воды почками. Т.е. при этих рО2 нарушался "гармоничный" гомеостаз, сформировавшийся при оптимальной дозе кислорода. После пикового повышения кортизола, снижение степени его повышения могло увеличивать глюконеогенез в печени и уменьшать содержание глюкозы на периферии. При этих давлениях увеличивалась проницаемость капилляров, нарушалась стабилизация мембран лизосом. Повышение содержания инсулина, как правило, угнетает активность аминотрансфераз и ферментов цикла мочевины, нарушает транспорт аминокислот через мембрану, клетки и включение их в белки, понижает содержание сахара в крови. Именно это произошло при рО2 0,35 МПа, и перечисленные изменения можно связать с действием на организм токсической дозы кислорода.
Обращает на себя внимание небольшой разброс оптимальных р02 от 0,15 до 0,25 МПа. При этом лепсоадаптируемым по ^ацетилтрансферазе, как правило, соответствовали большие оптимальные рО2, а трудноадаптируемым - меньшие оптимальные р02 Активность фермента ^ацетилтрансферазы, в этом плане, имеет прогностическое значение.
Трактовка физиологичекого-токсического действия кислорода наиболее убедительно, на наш взгляд, отражена в современной теории общефизиологического-общетоксического действия кислорода,
разработанной на большом фактическом материале дозирования кислорода по экспозиции при стабильном р02 (Кулешов В.И., 1991).
В нашей работе при дозировании по парциальному давлению кислорода с неизменной экспозицией отмечаются аналогичные закономерности: в физиологической стадии снижается систолическое и пульсовое артериальное давление, урежается пульс, уменьшается минутный объем кровообращения, т.е. сердечно-сосудистая система переходит на более экономичный режим функционирования. В красных форменных элементах крови происходит морфофункциональная стабилизация мембран эритроцитов и трансформация эхиноцитов I—Ш степени в дискоидные формы эритроцитов, что приводит к нормализации функциональной активности эритрона. Увеличивается аэробная способность организма. При токсической дозе гипербарического кислорода повышается уровень функционирования сердечно-сосудистой
системы (повышается систолическое и пульсовое артериальное давление, учащается пульс, увеличивается минутный объем кровообращения), уменьшается аэробная способность организма. В крови увеличивается количество эхиноцитарных и гемолизирующихся форм эритроцитов, что свидетельствует о гемолизе необратимо измененных эритроцитов.
Под действием гипербарического кислорода изменяются углеводный, белковый и ионный обмен. В физиологической стадии активизируется углеводный обмен, анаболические процессы в белковом обмене превалируют над катаболическими, стабилизируется проницаемость мембран клеток, оптимизируется ионный обмен, R-белки активно регулируют уровень активного кислорода в клетке, препятствуя прогрессирующей пероксидации. В токсической стадии увеличивается концентрация глюкозы, нарушается синтез и увеличивается распад белков, увеличивается активность щелочной фосфатазы, концентрация калия, уровень R-белков, т.е. отмечаются изменения, патогномоничные гипероксической гипоксии клетки и нарушению проницаемости цитоплазматической мембраны.
Таким образом, при дозировании по парциальному давлению кислорода при неизменной экспозиции, как и при дозировании по экспозиции (Кулешов ВИ., 1991) также все ткани, органы и системы подвержены действию гипербарического кислорода, т.е. кислород, обладает общефизиологическим и общетоксическим действием, которое обусловлено, с одной стороны, его дозой, с другой - фенотипическими особенностями индивида, включая функциональное состояние. При гипербарической оксигенации в субоптимальной или оптимальной дозе организм переходит в качественно новое состояние, характеризуемое экономичностью (гипофункцией) физиологических систем. Повышение- уровня деятельности той или иной системы по мере увеличения рO2 при одной и той же экспозиции после экономичного функционирования, является декомпенсаторной реакцией, проявлением отравления кислородом,
Если индивидуальные оптимальные дозы кислорода всех испытуемых отразить гистограммой (рис.1), то вершины столбиков являются границей физиологического действия кислорода для 16 практически здоровых мужчин. Граница - это ломаная линия которая характеризует общие дозы O2 для нескольких человек и различные дозы для разных групп. Крайними величинами рО2 является 0,15 МПа в 3 случаях и 0,30 МПа - в двух. Верхняя граница физиологического действия является нижней границей переходного периода, а верхняя граница переходного периода - началом токсической зоны действия сжатого кислорода. В большинстве случаев она реальная, т.е. определенная нами по интегральному показателю, характеризующему функциональное состояние сердечно-сосудистой системы - минутному объему кровообращения, который при физиологическом действии кислорода
Оптимальная лечебная доза
б 11 15 3 4 5 7 8 12 14 2 9 13 16 1 10
Рис. Индивидуальная оптимальная доза кислорода по р02 у разных испытуемых при действии сжатого кислорода
максимально снижался, а при токсической дозе - достоверно увеличивался, в ряде случаев граница - гипотетическая. Так, у испытуемых N1 и N10 нами выявлены дозы только переходного периода. Их оптимальные рО2 соответствуют предельным, при которых проводились испытания.
В целом, поскольку испытуемые подбирались методом случайных чисел, отмеченная графическая закономерность распределения оптимальных доз кислорода, свойственна практически -здоровым людям и на эту закономерность можно ориентироваться в практике оптимизации дозирования кислорода при ГБО.
Лабильность системы в известной степени определяется видом патологии и характером течения заболевания. Поэтому доза, определяемая с помощью интегрального, рекомендуемого нами наиболее информативного показателя - только ориентировочная, близкая к истинно оптимальной и для ее использования необходимо также врачебное мышление. Так, ориентируясь на индивидуальную оптимальную дозу кислорода при отравлении окисью углерода и анаэробной инфекции, ее надо увеличить, а при тяжелом шоковом состоянии пострадавшего, у которого, естественно, истощена антиоксидантная система, ее, несомненно, надо уменьшить.
С учетом общей токсичности кислорода его оптимальную дозу может характеризовать только интегральный показатель, включающий закономерности и разновидности перечисленных реакций клеток, органов и систем организма на сжатый кислород. Среди них достаточно валидными и доступными для практического использования оказались показатели минутного объема кровообращения и сократительной функции левого желудочка.
Информативность последнего и была оценена при проведении сеансов ГБО больным с ИБС, стабильной стенокардией, заболеванием, характерным для лиц пенсионного возраста, проходивших службу в авиации и на флоте (летный состав, плавсостав). С целью определения и сравнения лечебной эффективности курсового применения различных доз гипербарического кислорода в комплексе с медикаментозной терапией у больных ИБС, стабильной стенокардией II-III ФК, нами проведено комплексное клинико-инструментальное обследование и лечение трех групп больных. В результате терапии во всех трех группах пациентов был получен достоверный антиишемический эффект, который подтверждается как уменьшением количества стенокардических приступов, так и увеличением коронарного резерва по данным чреспищеводной электростимуляции предсердий (ЧПЭС). Наиболее эффективным как по уменьшению количества приступов стенокардии, приросту пороговой ЧСС так и по улучшению сократительной функции миокарда было лечение в III группе больных, получавших индивидуальные оптимальные дозы кислорода при ГБО (табл. 2).
Вместе с тем, наименьший прирост пороговой ЧСС при ЧПЭС был получен в I группе больных, лечившихся традиционными дозами ГБО (ежедневные сеансы, рО2 0,15 МПа). В этой же группе отсутствовали достоверные изменения сократительной функции левого желудочка (ЛЖ).
Сравнительная характеристика показателей эффективности лечения больных стабильной стенокардией по группам (М±ш)__
Показатели Время исследования 1-я группа 2-я группа 3-я группа
Кол-во приступов стенокардии в нед. До лечения После лечения 24,2x2,8 11,8+2,6* 22,9±3,0 11,1±2,8* 23,4±2,1 3,б±1,9*
Пороговая ЧСС при ЧПЭС уд./мин До лечения После лечения 111,3 ±2,9 121,5±2,9 110,0±2,8 131,8±2,9* 109,0±2,6 !40,4±3,3*
ФВ ЛЖ усл. ед. До лечения После лечения 0,50±0,02 0,52±0,01 0,50±0,02 0,55±0,01 0,49+0,02 0,60±0.02*
ИНЛСЛЖ усл.ед. До лечения После лечения 1,36±0,05 1,35±0,06 1,36±0,05 1,26±0,05* 1,36±0,05 1.15+0,04*
Примечание. - Различия достоверны по сравнению с контролем, р<0,05
Во II группе (нарастающие по рО2 дозы кислорода с сеансами через 48-72 ч) отмечалось улучшение сократительной функции ЛЖ, а также достоверный прирост пороговой ЧСС.
Для объяснения механизмов действия различных вариантов применявшейся нами терапии был использован многофакторный регрессионный и дискриминантный анализ. Этими методами изучена взаимосвязь объективного показателя эффективности - пороговой ЧСС при ЧПЭС после лечения с исходными клиническими данными и показателями функциональных методов исследования.
В результате проведенного анализа было выявлено, что эффективность лечения в I и II группах в наибольшей степени зависела от исходного уровня коронарного резерва. Чем выше была исходная пороговая ЧСС при ЧПЭС, тем лучше был результат лечения. Применение ГБО, в зависимости от адекватности доз кислорода, в основном, усиливало антиишемический эффект медикаментозных средств (I и II группа). Наши данные согласуются с результатами В.В. Серякова и соавт. (1991) отмечавших, что ГБО может усиливать эффект антиангинальных препаратов. В.И. Пахомов (1988, 2003) указывает на зависимость лечебного эффекта ГБО от дозы кислорода, что согласуется с результатами нашего исследования.
Эффективность же лечения в III группе (наилучший эффект), в отличие от других групп, прямо зависела от выраженности исходной
диастолической дисфункции ЛЖ и степени нарушения его локальной сократимости и имела обратную зависимость от выраженности ишемии миокарда при ЧПЭС до лечения и наличия постинфарктного кардиосклероза. То есть, чем более выраженными были диастолическая жесткость миокарда и нарушение его локальной сократимости, если только это не было следствием постинфарктного кардиосклероза, тем выше был эффект лечения. По всей вероятности, индивидуальная оптимальная доза кислорода при ГБО в комплексе с молсидомином улучшала нарушенную локальную сократимость ЛЖ и снижала повышенную диастолическую жесткость миокарда, как за счет прямого антигипоксического действия, приводящего к нормализации энергетики кардиомиоцитов, так и за счет улучшения коронарного кровотока, вследствие повышения перфузионного давления. а коронарной системе из-за умеренного вазоконстрикторного эффекта, и не влияла на регионарную сократимость, сниженную в результате постинфарктного кардиосклероза Снижение диастолической жесткости, в свою очередь, вероятно, также внесло существенный вклад в улучшение субэндокардиального кровотока, и повышение порога появления ишемии при ЧПЭС.
Более существенный антиишемический эффект в этой группе больных может быть связан также с повышением устойчивости миокарда к гипоксии вследствие увеличения мощности антиоксидантных систем и снижения избыточной активности перикисного окисления липидов под влиянием индивидуальных дотоксических доз гипербарического кислорода (Пахомов В.И., 1990, 2003). Фактором, снижающим эффективность лечения по разработанной нами методике, является выраженность ишемии миокарда при нагрузочной ЭКГ - пробе, характеризующейся величиной суммарной депрессии сегмента ST. По мнению некоторых исследователей, этот показатель косвенно отражает тяжесть коронарной обструкции. Логично предположить, что при критических коронарных стенозах, проявляющихся во время нагрузочной пробы выраженной и стойкой депрессией сегмента ST, любые влияния, в том числе и ГБО, увеличивающие тонус коронарных артерий, могут привести не только к снижению эффективности терапии, но и к осложнениям.
Вместе с тем, необходимо отметить, что если при использовании традиционных и нарастающих доз гипербарического кислорода мы отмечали у некоторых больных учащение и усиление стенокардических приступов после сеансов ГБО, коллаптоидные реакции и инициацию частых желудочковых экстрасистол, то при применении разработанной нами методики индивидуального дозирования кислорода подобных осложнений не зарегистрировано.
Следовательно, применение индивидуальных оптимальных доз гипербарического кислорода в сочетании с молсидомином позволило
существенно повысить эффективность и безопасность комплексной терапии стабильной стенокардии с применением ГБО.
Для прогнозирования уровня коронарного резерва, достижение которого возможно в результате терапии с применением индивидуальных доз гипербарического кислорода в комплексе с молсидомином разработано информативное и достоверное математическое уравнение.
Предлагаемое уравнение регрессии имеет следующий вид: Y = 148,03 + 23,76X1 - 2,65X2 - 0,3X3 - 1,4X4; где: Y - пороговая ЧСС при ЧПЭС после лечения, уд/мин;
XI -ИНЛС ЛЖ до лечения, усл.ед.;
Х2 - суммарная депрессия сегмента ST на пороговой ЧСС до лечения, мм; .
ХЗ - соотношение пиковых скоростей трансмитрального потока Ve/Va до лечения, %;
Х4 - наличие постинфарктного- кардиосклероза- (0-нет; 1-МИМ; 2-КИМ).
Таким • образом, в результате исследования механизмов. действия кислорода в процессе гипербарической. оксигенации выявлено, что при дозировании гипербарического кислорода путем повышения от сеанса к сеансу рО2 и неизменной экспозиции - 45 мин у большинства испытуемых органы и системы переходят на более низкий и экономичный уровень функционирования. С определенного рО2 вектор функции изменяется на противоположный, свидетельствуя о развитии декомпенсаторных механизмов, уже не ограничивающих доставку избыточных количеств кислорода в организм. Эта доза нами определена как сверхоптимальная, соответствующая этапу перехода от физиологического действия кислорода к токсическому. Такая динамика характерна для большинства функций. Наиболее информативными для определения индивидуальной оптимальной дозы кислорода оказались показатели минутного объема кровообращения, сократительной функции левого желудочка, максимального потребления кислорода, функционального состояния . красных форменных элементов, уровня регуляторных белков.
Следует отметить, что максимальный терапевтический эффект получен в группе у больных со стабильной стенокардией, получавших курсовое лечение индивидуальными оптимальными дозами гипербарического кислорода в сочетании с молсидомином. Индивидуализированная ГБО в комплексе с молсидомином приводит к более выраженным
антиише.мическому эффекту и повышению сократительной способности миокарда.
1. При гипербарической оксигенации, дозированной по парциальному давлению кислорода, в физиологической стадии снижается систолическое и пульсовое артериальное давление, урежается пульс, уменьшается минутный объем кровообращения, имеет место морфофункциональная стабилизация мембран эритроцитов и трансформация эхиноцитов ЫП степени в дискоидные формы эритроцитов, увеличивается аэробная способность организма. При токсической дозе гипербарического кислорода повышается уровень функционирования сердечно-сосудистой системы, уменьшается аэробная способность организма, в крови увеличивается количество эхиноцитарных и гемолизирующихся форм эритроцитов.
2. Под действием гипербарического кислорода изменяются углеводный, белковый и ионный обмен. В физиологической стадии активизируется углеводный обмен, анаболические процессы в белковом обмене превалируют над катаболическими, стабилизируется проницаемость мембран клеток, оптимизируется ионный обмен, R-белки активно регулируют уровень активного кислорода в клетке, препятствуя прогрессирующей пероксидации. В токсической стадии увеличивается концентрация глюкозы, нарушается синтез и увеличивается распад белков, увеличивается активность щелочной фосфатазы, концентрация калия, уровень R-белков, т.е. отмечаются изменения, патогномоничные гипероксической гипоксии клетки и нарушению проницаемости цитоплазматической мембраны.
3. Действию гипербарического кислорода подвержены все ткани, органы и системы, т.е. кислород, обладает общефизиологическим и общетоксическим действием, которое обусловлено, с одной стороны, его дозой, с другой - фенотипическими особенностями индивида, включая функциональное состояние. При гипербарической оксигенации в субоптимальной или оптимальной дозе организм переходит в качественно новое состояние, характеризуемое экономичностью (гипофункцией) физиологических систем. Повышение уровня деятельности той или иной системы по мере увеличения рО2 при одной и той же экспозиции после экономичного функционирования, является декомпенсаторной реакцией, проявлением отравления кислородом.
4. Реакция гипофиза на гипербарический кислород более активна, чем реакция "периферических" желез внутренней секреции. "Легкоадаптируемые" по ацетиляторному критерию индивиды более устойчивы, а "трудноадаптируемые" - менее устойчивы к токсическому действию кислорода. Активность фермента ^ацетилтрансферазы, в этом плане, оказалась высоко прогностичной.
5. Использование индивидуальных оптимальных доз гипербарического кислорода сочетанно с медикаментозной терапией у больных ИБС
проявляется выраженным антнишемическим эффектом и существенным улучшением сократительной функции миокарда, что в целом, повышает эффективность лечения больных стабильной стенокардией П-Ш ФК.
6. Эффективность комплексной терапии стабильной стенокардии с применением индивидуальных оптимальных доз гипербарического кислорода целесообразно прогнозировать по уровню коронарного резерва, определяемому при чреспищеводной электростимуляции предсердий.
1. Для повышения эффективности и безопасности лечения при проведении сеансов ГБО больным необходимо определять и использовать индивидуальную оптимальную дозу кислорода.-
2. Наиболее простой и надежной из комплекса информативных методик для определения индивидуальной оптимальной дозы кислорода является методика оценки минутного объема кровообращения в процессе первого пробного сеанса ГБО (полное описание методических подходов приведено в приложении 2 ив методических рекомендациях: «Определение и прогнозирование индивидуальной, оптимальной дозы кислорода при комплексном лечении и реабилитации раненых, больных и пораженных»).
3. Начальным проявлением кислородной интоксикации во время сеанса ГБО у больных стабильной стенокардией 11-Ш ФК может служить отсутствие тенденции к минимизации сердечной деятельности, проявляющееся изменением вектора реакции сократительной функции левого желудочка - переходом от гиподинамии к гипердинамии, либо нарастанием гипердинамии с самого начала сеанса. Эти признаки могут быть зарегистрированы при мониторировании поликардиограммы и ритмокардиограммы.
4. Оценку эффективности терапии необходимо проводить, ориентируясь на данные функциональных методов исследования. Прирост пороговой ЧСС при чреспищеводной электростимуляции на 20 и более уд/мин расценивается как удовлетворительный эффект. При его наличии целесообразно рекомендовать повторный курс индивидуализированной ГБО через 6 месяцев. При более низких показателях, а также при появлении осложнений во время сеансов, повторение курса ГБО нежелательно.
СПИСОК РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ
1. Индивидуальное дозирование при ГБО с использованием двуокиси углерода. // Актуальные вопросы военно-морской медицины и физиологии труда. - Североморск, 1992.-С. 17-18. (с соавт.: Кулешов В.И., Левшин И.В.)
2. О механизмах локального переохлаждения и оксигенобаротерапии как методе его коррекции // Медицинское и техническое обеспечение
водолазных работ и спасения подводников. - СПб., 1992. - С.92-96. (с соавт.: Кулешов В.И., Сапов И.А.)
3. Реабилитация личного состава кораблей в плавании и на берегу: Метод, указания. — Л.: Б.и., 1993. — ПО с. (с соавт.: Морозов Л.А., Щеголев B.C.)
4. Исследование механизмов физиологического действия кислорода под повышенным давлением. - Л.: Б.и., 1993. - 94 с. (с соавт. Кулешов В.И.)
5. Функция щитовидной железы при дозированном гипербарическом стрессе // Актуальные вопросы эндокринологии : Тез. докл. - СПб., 1993.
- С. 192-193. (с соавт.: Чижик В.А., Амиров P.P.)
6. Стресс-гормональная реакция на сжатый кислород // Актуальные проблемы эндокринологии: Тез. докл. - СПб., 1993. - С.88-89. (с соавт.: Кулешов В.И., Гуляева И.В.)
7. Методика определения оптимальной ' дозы кислорода при оксигенобаротерапии // Режимы оксигенобаротерапии в комплексном лечении и реабилитации раненых, больных и пораженных. - СПб., 1994.
- С.51. (с соавт.: Чижик В.А., Мясников А.А., Кулешов В.И.)
8. Использование ритмокардиографических показателей для нормирования кислорода при ГБО по парциальному давлению // Режимы оксигенобаротерапии в комплексном лечении и реабилитации раненых, больных и пораженных. - СПб., 1994. - С.77. (с соавт.: Сапова Н.И.)
9. Морфологические изменения эритроцитов при осмотической нагрузке как критерий экстремальности гипербарического кислорода //Военно-профессиональная работоспособность специалистов флота в экстремальных условиях. - СПб., 1995. - С. 16-17. (с соавт.: Кидалов В.Н., Талпош Ю.В.)
10. Отравление кислородом как экстремальное состояние организма // Физиологические механизмы развития экстремальных состояний. - СПб., 1995. - С.52. (с соавт.: КулешовВ.И.)
П. Состояние белкового обмена при дозированной гипероксии // Мор. мед. журн. - 1996. - № 1.-С.10. (с соавт.: Кулешов В.И., Амиров P.P.)
12. Методика комплексного лечения идиопатической патологии пародонта при инсулиннезависимом сахарном диабете // Новые технологии в стоматологии и челюстно-лицевой хирургии. - СПб., 1996. - С.30. (с соавт.: Ковалевский A.M., Иорданишвили А.К., Баранов Л.В.)
13. Влияние гипербарической оксигенации на центральную гемодинамику у больных ишемической болезнью сердца по данным эхокардиографии // Неотложная кардиология: достижения и перспективы. СПб., 1996. - С.57-58. (с соавт.: Бобров Л.Л., Кулешов В.И., Шайденко А.Б.)
14. Влияние гипероксии на обмен регуляторных белков // Физическая культура, спорт и здоровье нации : Тез. докл. междунар. конгр. - СПб., 1996.
- С. 236. (с соавт.: Долгий О.Д.)
15. Разработка предложений по совершенствованию лечебных комплексов для оказания неотложной догоспитальной • помощи пострадавшим с комбинированными поражениями. Средства инфузионной терапии и обезболивания. - Л.: Б.и., 1996. - 68 с. (с соавт.: Кулешов В.И.)
16. Состояние эритрона при гипербарической оксигенации: Тез.докл. науч.-практ. конф., посвящ. 60-летию госпиталя Север. Флота.
- Североморск, 1996. - С.58-59. (с соавт.: Кидалов В.Н., Кулешов В.И.)
17. Функциональное состояние сердечно-сосудистой системы при воздействии кислорода с различным парциальным давлением // Актуальные проблемы физиологии военного труда и водолазной медицины.' - 1996. -Т.243-С.166-172.
18. К вопросу о неспецифических способах профилактики и лечения декомпрессионной болезни // Тез. докл. науч.-практ. конф., посвящ. 300-летию Рос. Воен. Мор. Флота:- СПб., 1996. - С.294-296. (с соавт.: Кулешов В.И., Мясников А.А., Сонин Л.Н.)
19. Влияние дозированной гипероксии на функциональное состояние организма // Гипербарич, физиология и медицина. - 1996.- N. 4. - С.31-32. (с соавт.: Кулешов В.И.)
20. Влияние различных доз гипербарического кислорода на эффективность комплексной ' терапии стабильной стенокардии с применением ГБО // Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых, больных и пораженных. - СПб., 1997. - С. 40-41. (с соавт.: Бобров Л.Л., Кулешов В.И., Шайденко А.Б.)
21. Показатели поликардиограммы как критерий адекватности дозы гипербарического кислорода во время ГБО у больных стабильной стенокардией // Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых, больных и пораженных. - СПб., 1997. - С.41-42. (с соавт.: Бобров Л.Л., Кулешов В.И., Шайденко А.Б.)
22. Гипербарическая оксигенация как метод повышения устойчивости организма к декомпрессионной болезни // Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых, больных и пораженных. - СПб., 1997.
- С.42-43. (с соавт.: Мясников Ал.А., Мясников Ан.А., Тихенко В.В.)
23. Способы повышения устойчивости организма к декомпрессионной болезни // Науч. сес. нн-та фармакологии: Тез. докл. - СПб, 1997.- С. 10-11. (с соавт.: Мясников А.А., Мясников Ан.А., Сонин Л.Н.)
24. Повышение устойчивости организма к возникновению и развитию декомпрессионной болезни с помощью гипербарической оксигенации // Гипербарич, физиология и медицина. - 1997. - Е» 4. - С.1-10. (с соавт.: Кулешов В.И.. Мясников А.А., Сонин Л.Н., Мясников А.П.)
25. Исследование функционального состояния и работоспособности персонала в герчообъектах с пожароопасной газовой средой. - СПб., 1997. 148 с. (с соавт.: Кулешов В.И., Лупанов А.И., Левшин И.В., Мясников А.А.)
26. Методические рекомендации по определению и прогнозированию индивидуальной оптимальной дозы кислорода при комплексном лечении и реабилитации раненых, больных и пораженных. - СПб., 1998. - 12 с. (с соавт.: Кулешов В.И.)
27. Гемодинамические реакции на гипербарический кислород у больных стабильной стенокардией // Клинич. медицина и патофизиология. 1998. - N1-2. - С.30-35. (с соавт.: Бобров Л.Л., Кулешов В.И., Шайденко А.Б.)
28. Военно-медицинские аспекты гипоксии и гипероксии. — СПб.: Б.и., 1998. - 109 с. (с соавт.: Кулешов В.И., Левшин И.В.)
29. Устойчивость организма к декомпрессионной болезни, дефициту и избытку кислорода // Мор. мед. журн. - 1999. - № 4. - С. 11-14. (с соавт.: Мясников А.А., Левшин И.В., Лупанов А.И., Сонин Л.Н., Тихенко В.В.)
30. Методические рекомендации по применению неспецифических методов повышения устойчивости людей к декомпрессионной болезни. -СПб.: Б.и., 1999. - 20 с. (с соавт.: Кулешов В.И., Мясников А.А., Сонин Л.Н.)
31. Методика определения индивидуальной оптимальной дозы кислорода при гипербарической оксигенации // Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых, больных и пораженных. — СПб., 2000.
- С.8. (с соавт.: Кулешов В.И.)
32. Патент РФ на изобретение. Способ проведения оксигенобаротерапии в барокамерах с автономной системой дыхания / Чернов В.И., Тюрин В.И., Кулешов В.И., Макеев Б.Л. - N2147856, заявлено 12.05.96 г., N96109577.
33. Актуальные проблемы профилактики и лечения острой декомпрессионной болезни легкой степени тяжести // Воен.-мед. журн.
- 2002. - № 4. - С.50-53. (с соавт.: Кулешов В.И., Мясников А.А., Назаркин В.Я., Синьков А.П., Сырьев В.Г.)
34. Отсроченное лечение острой декомпрессионной болезни гипербарическим кислородом // Баротерапия в комплексном лечении и реабилитации раненых, больных и пораженных. - СПб., 2003. - С.65. (с соавт.: Мясников А.А., Зверев Д П.)
35. Leading sanogenetic factors of a hyperbaric oxygenation // VIII international meeting on high pressure biology. - M., 2003. - P.34-35. (et al.: Kuleshov V.I., Myasnikov A.A.)
36. Гипербаротерапия при острых патологических состояниях у личного состава подводных лодок в автономных походах: Метод, рекомендации. - СПб.: Б.и., 2003. - 20 с. (с соавт.: Кулешов В.И.)
, 37. Методические рекомендации по определению индивидуальной устойчивости людей к факторам гипербарии. — СПб.: Б.и, 2003. - 17 с. (с соавт.: Мясников А.А., Кулешов В.И.)
38. Гипербарическая оксигенация // Каталог МВФ. Медицина. Фармация. - 2003. -№ 4. - С.23-28. (с соавт.: Кулешов В.И., Мясников А.А.)