СВОЙСТВА ХИМИЧЕСКОГО СОЕДИНЕНИЯ, ОПРЕДЕЛЯЮЩИЕ ЕГО ТОКСИЧНОСТЬ

Строение вещества определяет размеры молекулы, ее массу, растворимость, летучесть, агрегатное состояние и реакционную способность.

Размеры молекулы токсиканта оказывают влияние на его биологическую активность. С увеличением молекулярной массы затрудняются процессы поступления токсиканта в организм и распределения его в органах и тканях.

Низкомолекулярные, инертные в химическом отношении вещества в виде газа или раствора, как правило, легко проникают в кровь через легкие, желудочно-кишечный тракт или через кожу, быстро распределяются в тканях, проходя через различные барьеры организма. Однако уже для низкомолекулярных соединений способность проникать через барьеры во многом определяется растворимостью. Гидрофильные молекулы даже с молекулярной массой 50—100 Да обладают ограниченной способностью проникать через слизистые оболочки.

Для полимерных соединений процесс прохождения через барьеры организма затруднен, однако жирорастворимые вещества, несмотря на большие размеры молекул, относительно легко проходят через биологические барьеры. Крупные молекулы веществ, плохо растворимых в воде и липидах (высокомолекулярные соединения), не проникают во внутренние среды организма и не обладают общетоксическим действием.

С увеличением молекулярной массы растет число возможных изомерных форм молекул токсикантов и одновременно повышается избирательность их действия.

С увеличением размеров молекул соединений значительно возрастает число токсикантов, имеющих одинаковую молекулярную массу и близкое химическое строение, но обладающих при этом различной токсичностью. Так, из более чем 100 изомеров тетрахлор-и- дибензодиоксина наиболее высокой токсичностью обладает 2,3,7,8-тетрахлор-л-дибензодиоксин.

С увеличением размеров молекулы возрастает вероятность взаимодействия токсикантов с биосубсгратами за счет сил Ван-дер-Ва- алъса. Чем больше размеры молекулы токсиканта, тем большее число его атомов контактирует с участком его связывания, тем прочнее формирующаяся при этом связь. Так нейромедиаторы, гормоны взаимодействуют с рецепторами клеток, органов, тканей. Силы Ван- дер-Ваальса слабы, и через некоторое время после воздействия происходит диссоциация образующегося комплекса биорегулятор—рецептор. В то же время отдельные токсиканты, строение которых сходно со структурой эндогенных биологически активных веществ, вступают во взаимодействие с рецепторами, имитируя эффекты их аналогов. Такой механизм лежит в основе токсического действия алкалоидов (никотина, кофеина и др.), сердечных гликозидов и т.д. Если токсикант имеет размеры, существенно большие, чем эндогенный субстрат, то за счет сил Ван-дер-Ваальса осуществляется его прочное закрепление на рецепторе.

Молекулы веществ могут быть неподвижными и гибкими. Одни молекулы имеют постоянную пространственную организацию. Это прежде всего вещества, образованные циклическими радикалами, содержащие мостиковые связи (алкалоиды, полигалогенированные дибензофураны, бенз(а) пирен и многие другие).

Большое количество химических веществ, отличающихся высокой токсичностью, существует в форме изомеров. У низкомолекулярных веществ (таких как дихлорэтан) различия пространственной организации изомеров незначительно сказываются на их биологической активности. Такие молекулы вызывают малоизбирательные эффекты, например нарушение проницаемости биологических мембран, образование ковалентных связей с молекулами белков, нуклеиновых кислот и тд. Значительные различия наблюдаются при действии крупных молекул токсикантов, преимущественно взаимодействующих с пространственно организованными высокоизбирательными рецепторами эндогенных биорегуляторов. Так, если оценить размеры известных нейромедиаторов, то выясняется, что молекулярная масса большинства из них лежит в интервале 160—190 Да. Молекулы аце- тилхолина и адреналина состоят из 26 атомов, серотонина — из 25, норадреналина — из 23. Естественно ожидать, что и токсиканты, взаимодействующие с рецепторами этих нейромедиаторов, должны иметь близкие размеры и, следовательно, определенную пространственную организацию. В этом случае роль изомерии в биологической активности веществ возрастает. Аналогичные рассуждения применимы и к токсикантам — конкурентным ингибиторам многих ферментов, например ингибиторам ацетилхолинэстеразы — фосфо- рорганическим соединениям (ФОС) и карбаматам.

Можно выделить закономерности, определяющие влияние изомерии на токсичность веществ: чем специфичнее взаимодействие вещества и биоструктуры, тем отчетливее различия в действии изомеров и чем выше токсичность вещества, тем существеннее различия биологической активности его изомеров; если асимметричный атом в молекуле токсиканта занимает важную позицию, которая определяет его ответственность за токсикологический эффект, то различия в действии изомеров бывают существенны; наоборот, если асимметричный атом находится в положении, не определяющем биологический эффект, то стереоизомеры обладают практически одинаковой токсичностью; чем более жесткой является конформация биоструктуры, тем более выражены различия активности действующих на нее изомеров токсиканта.

Физико-химические свойства веществ определяющим образом сказываются на их токсичности. Важными факторами являются растворимость в воде и в липидах, а также кислотно-основная природа токсиканта.

Растворимость в воде токсиканта — необходимое условие его проникновения во внутренние водные среды организма. Некоторые вещества проявляют свойства кислот или оснований и, следовательно, могут находиться в растворе в протонированной или депро- тонированной форме. Это также сказывается на их растворимости и в конечном итоге — на токсичности разных форм.

Растворимость в жирах имеет значение для процессов проникновения и распределения больших молекул токсикантов в организме. Чем выше растворимость вещества в липидах, тем хуже оно выводится из организма. Мерой жирорастворимости токсикантов является количество вещества, способное к растворению в единице объема масел или органических растворителей. При анализе получаемых результатов следует иметь в виду, что в различных растворителях вещество растворяется по-разному. Нерастворимые в жирах молекулы могут попасть в организм из окружающей среды лишь в том случае, если они проходят через поры биологических мембран либо переносятся через барьеры с помощью специальных механизмов. Как правило, вещества с большими молекулами нерастворимы в липидах и относятся к числу малотоксичных.

Жирорастворимость и водорастворимость — это связанные между собой свойства вещества. Чем полярнее молекула, тем лучше она растворяется в воде и хуже — в липидах. Наибольшей биологической активностью, как правило, обладают токсиканты с промежуточной растворимостью. Биологическая активность некоторых веществ пропорциональна величине коэффициента распределения вещества в средах: масло/вода или гептан/вода. Такая корреляция описана для гомологических рядов токисикантов (табл. 1.2).