Клиническое значение повышения антител к тиреоглобулину у больных дифференцированным раком щитовидной железы после тиреоидэктомии и радиойодтерапии Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»
Аннотация научной статьи по клинической медицине, автор научной работы — Северская Н. В., Чеботарева И. В., Румянцев П. О., Гарбузов П. И., Шуринов А. Ю.
Цель: определить клиническую ценность повышения антител к тиреоглобулину (атТГ) в качестве дополнительного опухолевого маркера у больных дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ) после тиреоидэктомии и радиойодаблации. Материалы и методы. Из 345 больных ДРЩЖ после тиреоидэктомии, поступающих для проведения радиойодтерапии (РЙТ), отобрано 148 пациентов (93 – с отдаленными метастазами, 55 – без отдаленных метастазов) с повышенным уровнем атТГ в сыворотке крови. Исследование атТГ проводилось перед каждым сеансом РЙТ или диагностическим сканированием всего тела с I 131. Результаты атТГ сопоставлены с уровнем тиреоглобулина (ТГ) и данными, полученными при УЗИ шеи, рентгенографии легких (и костей по показаниям) и сцинтиграфии всего тела с I 131. Результаты. Уровень атТГ был повышен у 21% больных до радиойодаблации. У 22% пациентов с исходно нормальным значением атТГ отмечено их увеличение на фоне РЙТ. У больных без отдаленных метастазов атТГ снижались после 1–2 курсов РЙТ, в среднем через 8,9 мес после аблации. При более длительной персистенции атТГ в 78% случаев выявляли тиреоидный остаток на шее, продолженный рост опухоли и метастазы в регионарные лимфоузлы. У больных с исходно нормальным уровнем атТГ его транзиторное повышение в течение 3–6 мес после аблации свидетельствовало о разрушении тиреоидного остатка. Подъем атТГ в более поздние сроки (после 3–5го курса РЙТ) указывал на продолженный рост / регионарное метастазирование в 86% случаев. У больных с отдаленными метастазами мы не выявили зависимости изменения концентрации атТГ от клинического статуса (частоты регресса метастазов). Однако в случае низкого уровня ТГ и постоянно высокого уровня атТГ именно атТГ являются маркером персистенции заболевания. Заключение. Длительная персистенция повышенного уровня атТГ и/или повышение (даже транзиторное) атТГ в поздние сроки после аблации у больных ДРЩЖ может служить дополнительным маркером персистенции/рецидива заболевания. При низком уровне ТГ и высоком атТГ последние становятся единственным маркером ДРЩЖ.
Похожие темы научных работ по клинической медицине , автор научной работы — Северская Н. В., Чеботарева И. В., Румянцев П. О., Гарбузов П. И., Шуринов А. Ю.
Clinical significance of thyroglobulin autoantibodies enhancement in patients with differentiated thyroid cancer after thyroidectomy and radioiodine therapy
Purpose: to evaluate the clinical utility of antithyroglobulin antibodies (TgAb) as a tumor marker in patients with differentiated thyroid cancer (DTC) after thyroidectomy and radioiodine ablation. Patients and methods. From 345 consecutive DTC patients after thyroidectomy and radioiodine ablation we select ed 148 patients with elevated TgAb level (with distant metastasis n = 93, without distant metastasis n = 55). Serum TgAb concentration was measured before radioiodine ablation and then every time before 131I treatment (RIT) or diagnostic 131I whole body scanning (WBS). Results were compared with serum thyroglobulin (Tg) concentration, neck echography, lung and bone roentgenography and 131I WBS findings. Results. TgAb level was elevated in 21% DTC patients before 131I ablation. The other 22% with initially normal TgAb displayed their rising during followup. In absence of distant metastasis TgAb declined after 1 st–2 nd cycle of RIT (an average 8.9 months after 131I ablation). Persistance or rising of TgAb in the longer term was associated with detectable thyroid remnant, residual tumor or metastatic lymph nodes. In case of negative TgAb status after sugery an increase of TgAb during first 3–6 months after ablation indicated mostly a response to the rise of Tg antigen secondary to 131I ablation. A rise TgAb in the longer term (after 3rd–5th cycles of RIT) indicated to residual or recurrent disease in 86% cases. In patients with distant metastasis there were no correlation between change in TgAb concentration and clinical sta tus, including the rate of regression of metastatic disease. But in case of low or undetectable Tg and permanent high TgAb level only TgAb indicated the presence of disease. Conclusion: persistence or rising TgAb in longer term after 131I ablation can serve as surrogate tumor marker of per sistent or recurrent disease. It is critical to measure TgAb concentration, especially in patients with low or unde tectable Tg, because in these cases TgAb appears to be the only serum DTC tumor marker.
Текст научной работы на тему «Клиническое значение повышения антител к тиреоглобулину у больных дифференцированным раком щитовидной железы после тиреоидэктомии и радиойодтерапии»
КЛИНИЧЕСКОЕ ЗНАЧЕНИЕ ПОВЫШЕНИЯ АНТИТЕЛ К ТИРЕОГЛОБУЛИНУ У БОЛЬНЫХ ДИФФЕРЕНЦИРОВАННЫМ РАКОМ ЩИТОВИДНОЙ ЖЕЛЕЗЫ ПОСЛЕ ТИРЕОИДЭКТОМИИ И РАДИОЙОДТЕРАПИИ
Северская Н.В.1, Чеботарева И.В.1, Румянцев П.О.2, Гарбузов П.И.1, Шуринов А.Ю.1
1ФГБУ “Медицинскийрадиологический научный центр ” (и.о. директора — доктор мед. наук, проф. Асланиди И.П.) Министерства здравоохранения РФ, г. Обнинск
2 ФГБУ“Эндокринологический научный центр” (директор — акад. РАН и РАМН Дедов И.И.)
Министерства здравоохранения РФ, Москва
Северская Н.В. — кандидат мед. наук, врач-эндокринолог, старший научный сотрудник отделения “Ин-Витро” радионуклидной диагностики ФГБУ МРНЦ; Чеботарева И.В. — врач клинической лабораторной диагностики отделения “Ин-Витро” радионуклидной диагностики ФГБУ МРНЦ; Румянцев П.О. — доктор мед. наук, зам. директора ФГБУ ЭНЦ; Гарбузов П.И. — кандидат мед. наук, ведущий научный сотрудник отделения радиохирургического лечения открытыми радионуклидами ФГБУ МРНЦ; Шуринов А.Ю. — научный сотрудник отделения радиохирургического лечения открытыми радионуклидами ФГБУ МРНЦ.
Цель: определить клиническую ценность повышения антител к тиреоглобулину (ат-ТГ) в качестве дополнительного опухолевого маркера у больных дифференцированным раком щитовидной железы (ДРЩЖ) после тиреоидэктомии и ра-диойодаблации.
Материалы и методы. Из 345 больных ДРЩЖ после тиреоидэктомии, поступающих для проведения радиойодтерапии (РЙТ), отобрано 148 пациентов (93 — с отдаленными метастазами, 55 — без отдаленных метастазов) с повышенным уровнем ат-ТГ в сыворотке крови. Исследование ат-ТГ проводилось перед каждым сеансом РЙТ или диагностическим сканированием всего тела с I131. Результаты ат-ТГ сопоставлены с уровнем тиреоглобулина (ТГ) и данными, полученными при УЗИ шеи, рентгенографии легких (и костей по показаниям) и сцинтиграфии всего тела с I131.
Результаты. Уровень ат-ТГ был повышен у 21% больных до радиойодаблации. У 22% пациентов с исходно нормальным значением ат-ТГ отмечено их увеличение на фоне РЙТ. У больных без отдаленных метастазов ат-ТГ снижались после
1—2 курсов РЙТ, в среднем через 8,9 мес после аблации. При более длительной персистенции ат-ТГ в 78% случаев выявляли тиреоидный остаток на шее, продолженный рост опухоли и метастазы в регионарные лимфоузлы. У больных с исходно нормальным уровнем ат-ТГ его транзиторное повышение в течение 3—6 мес после аблации свидетельствовало о разрушении тиреоидного остатка. Подъем ат-ТГ в более поздние сроки (после 3-5-го курса РЙТ) указывал на продолженный рост / регионарное метастазирование в 86% случаев.
У больных с отдаленными метастазами мы не выявили зависимости изменения концентрации ат-ТГ от клинического статуса (частоты регресса метастазов). Однако в случае низкого уровня ТГ и постоянно высокого уровня ат-ТГ именно ат-ТГ являются маркером персистенции заболевания.
Заключение. Длительная персистенция повышенного уровня ат-ТГ и/или повышение (даже транзиторное) ат-ТГ в поздние сроки после аблации у больных ДРЩЖ может служить дополнительным маркером персистенции/рецидива заболевания. При низком уровне ТГ и высоком ат-ТГ последние становятся единственным маркером ДРЩЖ.
Ключевые слова: рак щитовидной железы, тиреоглобулин, антитела к тиреоглобулину.
Clinical significance of thyroglobulin autoantibodies enhancement in patients with differentiated thyroid cancer after thyroidectomy and radioiodine therapy
Severskaya N.V.1, Tchebotareva I.V.1, Rumyantsev P.O.2, Garbuzov P.I.1, Shurinov A.Yu.1
1 Medical Radiological Research Centre of Russian Healthcare Ministry, Obninsk
2 Endocrinology Research Centre of Russian Healthcare Ministry, Moscow
Purpose: to evaluate the clinical utility of anti-thyroglobulin antibodies (TgAb) as a tumor marker in patients with differentiated thyroid cancer (DTC) after thyroidectomy and radioiodine ablation.
Patients and methods. From 345 consecutive DTC patients after thyroidectomy and radioiodine ablation we selected 148 patients with elevated TgAb level (with distant metastasis n = 93, without distant metastasis n = 55). Serum TgAb concentration was measured before radioiodine ablation and then every time before 131I treatment (RIT) or
diagnostic 131I whole body scanning (WBS). Results were compared with serum thyroglobulin (Tg) concentration, neck echography, lung and bone roentgenography and 131I WBS findings.
Results. TgAb level was elevated in 21% DTC patients before 131I ablation. The other 22% with initially normal TgAb displayed their rising during follow-up. In absence of distant metastasis TgAb declined after 1st—2nd cycle of RIT (an average 8.9 months after 131I ablation). Persistance or rising of TgAb in the longer term was associated with detectable thyroid remnant, residual tumor or metastatic lymph nodes. In case of negative TgAb status after sugery an increase of TgAb during first 3—6 months after ablation indicated mostly a response to the rise of Tg antigen secondary to 131I ablation. A rise TgAb in the longer term (after 3rd—5th cycles of RIT) indicated to residual or recurrent disease in 86% cases.
In patients with distant metastasis there were no correlation between change in TgAb concentration and clinical status, including the rate of regression of metastatic disease. But in case of low or undetectable Tg and permanent high TgAb level only TgAb indicated the presence of disease.
Conclusion: persistence or rising TgAb in longer term after 131I ablation can serve as surrogate tumor marker of persistent or recurrent disease. It is critical to measure TgAb concentration, especially in patients with low or undetectable Tg, because in these cases TgAb appears to be the only serum DTC tumor marker.
Key words: thyroid cancer, thyroglobulin, anti-thyroglobulin antibodies.
Папиллярный и фолликулярный типы дифференцированного рака щитовидной железы (ДРЩЖ) происходят из клеток фолликулярного эпителия щитовидной железы и сохраняют многие свойства нормальных тиреоцитов, включая способность синтезировать специфические белки, такие как тиреоглобулин (ТГ), тиреоидную пероксидазу, ТТГ-рецептор и др. Последние в свою очередь могут служить мишенью для клеток иммунной системы и выработки антитирео-идных аутоантител [1]. Распространенность антител к тиреоглобулину (ат-ТГ) у больных ДРЩЖ превышает таковую в общей популяции более чем в 3 раза (30—40% против 10% соответственно) [1—4].
На сегодняшний день определение сывороточного ТГ включено в протокол ведения пациентов с ДРЩЖ после тиреоидэктомии и радиойодаблации (РЙА) с целью мониторирования заболевания и выявления рецидива [6—8]. Однако присутствие ат-ТГ в сыворотке крови у больного в значительной степени ограничивает использование ТГ в качестве маркера ДРЩЖ [11—13]. Это связано с тем, что сывороточные аутоантитела к ТГ и антитела к ТГ, входящие в состав коммерческого набора, конкурируют за связывание с ТГ, и получить истинный результат ТГ в иммунологической реакции не представляется возможным. Во всех современных рекомендациях по ведению больных ДРЩЖ подчеркивается необходимость одновременного определения концентрации сывороточных ат-ТГ с тем, чтобы оценить их возможную интерференцию при определении ТГ [12—16]. Степень искажения результата ТГ в присутствии ат-ТГ зависит от используемого метода определения ТГ [13—16]. Проблема состоит в том, что не существует линейной зависимости между количеством ат-ТГ и степенью искажения результата ТГ. Описаны слу-
чаи, когда низкая концентрация ат-ТГ приводила к занижению ТГ и, наоборот, когда высокая концентрация ат-ТГ не вызывала клинически значимого искажения ТГ [5, 10—13, 17, 18]. Попытки оценить степень интерференции ат-ТГ с помощью теста восстановления (recovery test) не привели к успеху. Косвенно судить об интерференции можно по отсутствию линейной зависимости в пробе с разведением или по различию концентрации ТГ, определяемой различными методами (радиоиммунологический (РИА) и иммунометрический анализ (ИМА)) [18].
Однако учитывая, что концентрация ат-ТГ отражает присутствие тиреоглобулинсекретирующей ткани, было предложено использовать уровень ат-ТГ в качестве самостоятельного суррогатного маркера ДРЩЖ [19—22]. В данной работе мы провели анализ распространенности повышенного уровня ат-ТГ у больных ДРЩЖ и оценили возможность использования ат-ТГ в качестве маркера рецидива ДРЩЖ.
Материал и методы
Исследование проведено на архивном материале историй болезни 345 больных ДРЩЖ после тиреоидэктомии, поступивших для проведения радиойодтерапии (РЙТ) в клинику ФГБУ МРНЦ с 2000 по 2010 г. (не менее двух поступлений). Всем проводилось определение тиреотропного гормона (ТТГ), ТГ и ат-ТГ в сыворотке крови перед проведением РЙА и затем перед каждым последующим курсом РЙТ или диагностическим сканированием всего тела с I131. Всем пациентам был предварительно отменен L-Т (не менее чем за 3 нед до поступления). Из всей группы было отобрано 148 больных, у которых хотя бы однократно определялось повышение ат-ТГ (до РЙА,
Для корреспонденции: Северская Наталья Викторовна — 249036 Калужская обл., г. Обнинск, ул. Королева, 4, отделение “Ин-Витро” РНД. Тел.: 48439-9-32-96. E-mail: severskn@mrrc.obninsk.ru
на протяжении курса РЙТ или после ее завершения). Период наблюдения составил 3 мес — 15 лет (в среднем 45 мес, 95% ДИ 39—51 мес).
Исследование концентрации ат-ТГ проводилось коммерческим набором Anti-hTG IRMA KIT (калиброван по международному стандарту IRP 65/093, чувствительность 5 МЕ/мл; предел определения 5—3000 МЕ/мл, рекомендованный диапазон нормальных значений 0—30 МЕ/мл) фирмы IMMUNO-TECH, Чехия. Исследование ТГ в сыворотке выполнялось коммерческим набором BRAHMS TG-S RIA, Германия (аналитическая чувствительность 0,05 нг/мл; функциональная — 0,3 нг/мл, калиброван по международному стандарту CRM 457). Повышенным уровнем ат-ТГ считалась концентрация ат-ТГ выше 50 МЕ/мл. Концентрация ат-ТГ выше верхнего предела определения в расчетах принималась за значение 3001 МЕ/мл.
Результаты ТГ и ат-ТГ сопоставляли с данными клинического обследования, включающего УЗИ шеи, рентгенографию (или компьютерную томографию) органов грудной клетки, рентгенографию костей (при подозрении на метастазы) и сцинтиграфию всего тела с I131.
Статистическая обработка проводилась с помощью статистических программ GraphPad InStat (GraphPad Software Inc) и Origin 6.0 Professional. Использовали следующие методы: точный критерий Фишера, хи-квадрат (%2), t-тест, тест Уилкоксона. Различия считали достоверными при p < 0,05.
Результаты и обсуждение
До РЙА повышение ат-ТГ было выявлено у 71 человека (20,6%). Из них у 42 были выявлены отдаленные метастазы (в легкие — 37, кости — 1, легкие и кости — 4), у остальных 29 — имелось лишь накопление I131 на шее (расценены как без отдаленных метастазов). В группе больных с отдаленными метастазами повышение ат-ТГ было более выраженным (превышение уровня более 1000 МЕ/мл наблюдалось соответственно у 48 и 21% (р = 0,07, точный критерий Фишера)).
В группе пациентов без отдаленных метастазов более чем в половине наблюдений (16/29, 55%) уровень ат-ТГ нормализовался ко второму-третьему курсу РЙТ (через 3—22 мес, в среднем через 9,1 мес после первичной РЙА), что сопровождалось синхронным снижением концентрации ТГ и количества Г31-накапливающей ткани на шее (табл. 1). Только в одном случае при снижении ат-ТГ со 126 до 40 МЕ/мл через 8 мес после РЙА наблюдалось повышение уровня ТГ с 4 до 88 нг/мл при сохранении Г31-накапливающей ткани в проекции щитовидной железы и грудинно-ключичного сочленения.
У больных без признаков присутствия тирео-идной ткани на шее (к концу периода наблюдения) нормализация ат-ТГ происходила через 3—22 мес (медиана 6,5 мес, среднее 8,9 мес, 95% ДИ 5,6—12,1 мес) после РЙА, и чаще после первого курса РЙТ, реже после второго (10 и 3 пациента соответственно). Верхний предел, вероятно, мог быть меньше, если бы мы имели возможность определить ат-ТГ ранее, чем через 12—17 мес перед очередным поступлением больных.
Из 9 человек, у которых нормализация ат-ТГ не наступила после второго курса РЙТ (через 9—41 мес), у 7 (78%) клинически определялись признаки тирео-идного остатка и/или метастазы в лимфоузлы шеи. В двух случаях к концу периода наблюдения очагов тиреоидной ткани не выявлено (через 1,5—3,5 года после РЙА), однако при предшествующих обследованиях у одной пациентки при УЗИ определялся очаг тиреоидной ткани в ложе 22 X 20 X 18 мм, у другой — накопление в ротоглотке 10% > 7%.
Разделив больных по конечному уровню накопления I131 в проекции шеи (менее 1% СВТ и более 2% СВТ), мы видим достоверное снижение ат-ТГ (р = 0,026, двусторонний парный t-test) в группе с отсутствием или следовым накоплением изотопа I131 (рис. 1). В группе с остаточной тиреоидной тканью на шее (накопление более 2% СВТ) уровень ат-ТГ достоверно не изменился (р = 0,125, двусторонний парный t-test).
Примечательно, что одновременное исследование уровня ТГ у этих больных не выявило никакой связи его изменений с наличием или отсутствием остаточной тиреоидной ткани на шее. Из 29 человек с повышенными ат-ТГ до РЙА уровень ТГ превышал значение 9 нг/мл только у двоих. У остальных концентрация ТГ была в диапазоне 0—9 нг/мл (медиана 1 нг/мл) и сохранялась низкой на протяжении всего курса РЙТ, транзиторно повышаясь у троих, но снижалась к концу периода наблюдения до нормы (медиана 0 нг/мл), парный двусторонний тест Уилкоксона, р = 0,94. Таким образом, концентрация ат-ТГ в крови у данной категории пациентов служила более чувствительным маркером присутствия остаточной тиреоидной ткани на шее, чем уровень ТГ
В группе пациентов с отдаленными метастазами (п = 42) и повышенным уровнем ат-ТГ до РЙА нормализация ат-ТГ происходила лишь у трети больных (14/42, 33%) ко 2—11-му сеансу РЙТ, у остальных уровень ат-ТГ существенно не изменялся, возрастал или снижался, оставаясь значительно выше нормы (табл. 2). Частота регрессии метастазов (по данным рентгенографии и сцинтиграфии) была идентичной в группе с нормализацией ат-ТГ и отсутствием снижения ат-ТГ (р = 0,94, х2). Однако полная регрессия
Таблица 1. Динамика ат-ТГ у больных без отдаленных метастазов
Возраст/ пол Период наблюдения после РЙА, мес / число курсов РЙТ Нормализация ат-ТГ / время после РЙА / после п-ного курса РЙТ (п) Концентрация ТГ к концу наблюдения, нг/мл Клинический статус по данным СВТ с I131 и УЗИ к концу периода наблюдения
53/м 8 мес / 1 Да / 8 мес / 8 мес (1) 0 0
23/м 7 мес / 1 Да / 7 мес / 7 мес (1) 0 0
49/ж 14 мес / 2 Да / 14 мес / 8 мес (2) 3,2 Шея 1% СВТ, лимфоузлы
12/ж 55 мес / 6 Да / 19 мес / 16 мес (2) 0 0
19/ж 53 мес / 4 Да / 18 мес / 12 мес (2) 0 0
70/ж 6 мес / 1 Да / 6 мес / 6 мес (1) 0 0
13/ж 6 мес / 1 Да / 6 мес / 6 мес (1) 0,37 0
48/ж 10 мес / 1 Да / 10 мес / 10 мес (1) 1,2 Шея 1% СВТ**
39/ж 6 мес / 1 Да / 6 мес / 6 мес (1) 0,25 0
16/ж 61 мес / 2 Да / 22 мес / 17 мес (2) 0 0
29/ж 23 мес / 1 Да / 4 мес / 4 мес (1) 0 0
29/ж 34 мес / 3 Да / 5 мес / 5 мес (1) 0 Шея 1% СВТ
25/ж 8 мес / 1 Да / 8 мес / 8 мес (1) 88 Шея 8% СВТ
51/ж 21 мес / 3 Да / 3 мес / 3 мес (1) 0 0
45/ж 6 мес / 1 Да / 6 мес / 6 мес (1) 0,4 Следы на шее
50/м 3 мес / 1 Да / 3 мес / 3 мес (1) 0,1 Лимфоузлы
44/м 6 мес / 1 Нет* 0 Шея 7% СВТ
49/м 4 мес / 1 Нет* 0 0
13/м 41 мес / 3 Нет* 0,1 0
27/ж 11 мес / 2 Нет* 37,3 0
24/ж 19 мес / 2 Нет 2,04 Шея 1% СВТ
27/ж 9 мес / 2 Нет 0 Лимфоузлы
46/ж 18 мес / 2 Нет 1,38 0
25/ж 6 мес / 1 Нет 0 Очаг фиброза в ложе ЩЖ 5 х 1 см, следы накопления
40/м 19 мес / 2 Нет 7,8 Лимфоузлы
14/м 33 мес / 3 Нет 0 Шея 10% СВТ
28/ж 7 мес / 1 Нет 0,7 Шея 2% СВТ
21/ж 14 мес / 2 Нет 0 Шея 2% СВТ
36/ж 36 мес / 5 Нет 20,5 0
* Снижение концентрации ат-ТГ более чем на 50% от исходной. ** СВТ - счет всего тела при сцинтиграфии с I131.
Таблица 2. Динамика отдаленных метастазов и уровня ат-ТГ на фоне радиойодтерапии у больных с исходно высокими ат-ТГ
Динамика ат-ТГ Число случаев Клинический статус на фоне РЙТ
при исходно высоком уровне (п = 42) Регресс Без эффекта Прогрессирование
Нормализация после 1131-абляции 14 5 7 2
Рост или без динамики после 1131-абляции 28 10 15 3
метастазов с учетом снижения ТГ на фоне нормализации ат-ТГ была достигнута только у 2 пациентов. В случае персистенции ат-ТГ (28/42, 67%) обнуление ТГ при клинической регрессии метастазов было более частой находкой (6/10, 60%), однако интерпретировать результаты ТГ в присутствии высокого уровня ат-ТГ некорректно.
У 77 пациентов (51 — с отдаленными метастазами и 26 — без отдаленных метастазов) с изначально
нормальным уровнем ат-ТГ отмечено его повышение после проведения РЙТ
В группе больных без отдаленных метастазов повышение ат-ТГ чаще было умеренным (в пределах 100 МЕ/мл у 17/26, 65%, в пределах 500 МЕ/мл — у 8/26, 31%, у одного — превысила 1000 МЕ/мл) и транзиторным (92%).
В половине случаев (13/26, 50%) ат-ТГ повышались после первого курса РЙТ (через 3—7 мес) и при